La degeneración del músculo paraespinal inducida por glicerol conduce a hiper

Sep 28, 2023

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 8170 (2023) Citar este artículo

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Los trastornos degenerativos de la columna, incluida la deformidad cifótica, están asociados con una variedad de características degenerativas de la musculatura paraespinal. Por lo tanto, se ha planteado la hipótesis de que la disfunción muscular paraespinal es un factor causante de la deformidad espinal degenerativa; sin embargo, faltan estudios experimentales que demuestren relaciones causales. Los ratones macho y hembra recibieron inyecciones de glicerol o solución salina bilateralmente a lo largo de los músculos paraespinales en cuatro momentos, cada uno separado por 2 semanas. Inmediatamente después del sacrificio, se realizó micro-CT para medir la deformidad de la columna; se tomaron biopsias de músculos paraespinales para medir propiedades activas, pasivas y estructurales; y las espinas lumbares se fijaron para el análisis de la degeneración del disco intervertebral (IVD). Los ratones inyectados con glicerol demostraron signos claros de degeneración y disfunción del músculo paraespinal: significativamente (p < 0,01) mayor contenido de colágeno, menor densidad, menor fuerza activa absoluta, mayor rigidez pasiva en comparación con los ratones inyectados con solución salina. Además, los ratones a los que se les inyectó glicerol exhibieron deformidad de la columna: un ángulo cifótico significativamente mayor (p < 0,01) que los ratones a los que se les inyectó solución salina. Los ratones a los que se les inyectó glicerol también demostraron una puntuación degenerativa de DIV significativamente mayor (p < 0,01) (aunque leve) en el nivel lumbar superior en comparación con los ratones a los que se les inyectó solución salina. Estos hallazgos proporcionan evidencia directa de que las alteraciones morfológicas (fibrosis) y funcionales (activamente más débiles y pasivamente más rígidas) combinadas en los músculos paraespinales pueden conducir a cambios negativos y deformidades dentro de la columna toracolumbar.

Con una población cada vez más envejecida, se espera que aumente el número de pacientes tratados por trastornos degenerativos de la columna1, creando así una carga significativa en la calidad de vida y los costos sociales2,3. Los trastornos degenerativos de la columna vertebral son una afección multifactorial que se asocia con un espectro de indicaciones relacionadas con el músculo esquelético, que incluyen un mayor contenido de grasa paraespinal4,5 y colágeno6,7, menor fuerza muscular paraespinal8 y propiedades mecánicas pasivas paraespinales alteradas9. Esto no es sorprendente, ya que muchas enfermedades crónicas están asociadas con alteraciones del músculo esquelético10,11,12,13; Los trastornos degenerativos de la columna no son una excepción. Una amplia literatura ya ha relacionado la miosteatosis (infiltración de grasa muscular), la fibrosis y la atrofia con numerosas patologías de la columna, incluida la deformidad hipercifótica14,15,16, la degeneración del disco intervertebral (DIV)17,18, la hernia IVD7,18 y la lumbalgia inespecífica. dolor5. Además, los pacientes con deformidad cifótica de la columna lumbar presentan una mayor degeneración de los músculos paraespinales en comparación con los pacientes sin deformidad6. Estas alteraciones musculares relacionadas con la deformidad de la columna son importantes, ya que se ha demostrado que el desequilibrio sagital asociado con la deformidad cifótica es el predictor e indicador radiográfico más confiable del estado de salud de los adultos con trastornos de la columna19. Si bien se supone que la disfunción muscular paraespinal y espinopélvica son factores causantes de la deformidad espinal degenerativa14,15,20,21,22,23, faltan estudios experimentales que demuestren relaciones verdaderas de causa y efecto.

Trabajos recientes demostraron una gran variabilidad en las propiedades funcionales activas (fuerza específica) y pasivas (módulo elástico) de las biopsias de músculos paraespinales de pacientes adultos degenerativos con deformidades de la columna, y reportaron valores que parecen deteriorados en comparación con las normas del músculo esquelético de la literatura correspondiente a la edad24. No obstante, se desconoce si las alteraciones musculares son consecuencia de la degeneración y deformidad de la columna vertebral o si preceden, impulsan o acompañan la progresión del trastorno; se necesitan datos causales para abordar tales hipótesis. Sin embargo, debido al curso prolongado y progresivo de los trastornos degenerativos de la columna en los seres humanos y la falta de datos musculares en las etapas tempranas asintomáticas de la enfermedad, no es realista obtener dichos datos en los seres humanos. Pocos estudios en animales han intentado desentrañar la relación entre la fisiopatología de los músculos paraespinales y las deformidades espinales degenerativas25,26. Cho et al.25 encontraron que la lesión severa del músculo paraespinal (isquemia de 2 semanas) en ratas condujo a una deformidad cifótica toracolumbar; sin embargo, los autores no cuantificaron los cambios degenerativos en los músculos y el mecanismo de la lesión muscular probablemente no fue fisiológico. De manera similar, Hey et al.26 utilizaron un modelo de miopatía knock-out de TSC1 de cuerpo completo en ratones y demostraron que la miopatía muscular de cuerpo completo conduce a una deformidad cifótica toracolumbar en ratones de 12 meses de edad en comparación con controles de la misma edad. Sin embargo, este estudio tuvo la limitación de que la miopatía no era específica de los músculos paraespinales, sino que afectaba a todo el sistema músculo esquelético, y no se midió la cantidad de fibrosis muscular e infiltración grasa, ni se realizaron medidas funcionales.

También es de interés si el proceso activo de degeneración del músculo paraespinal puede iniciar otros cambios degenerativos espinales como la degeneración IVD. La relación opuesta, en la que el inicio de la degeneración del DIV conduce a cambios degenerativos en los músculos paraespinales, se ha demostrado en múltiples modelos animales9,27,28,29. Se necesita más estudio de las interrelaciones que impulsan el inicio y la progresión de la degeneración espinal, incluida la degeneración del músculo paraespinal y el IVD y la deformidad cifótica.

Para desentrañar mejor la asociación de causa y efecto entre la degeneración del músculo paraespinal y la degeneración y deformidad de la columna, desarrollamos y caracterizamos un nuevo modelo de degeneración del músculo paraespinal utilizando inyecciones intramusculares experimentales repetidas de glicerol en ratones C57BL/6 de tipo salvaje. Se planteó la hipótesis de que la degeneración del músculo paraespinal inducida conduciría directamente a una deformidad espinal cifótica y una degeneración leve de los DIV.

Como era de esperar, los ratones a los que se les inyectó glicerol demostraron un mayor contenido de colágeno (es decir, fibrosis) en comparación con los ratones a los que se les inyectó solución salina para ambos músculos (MULT: glicerol = 17,9 % frente a solución salina = 5,4 %; efecto principal del grupo = p < 0,01; ES: glicerol = 15,1 % vs solución salina = 4,5%, efecto principal del grupo = p < 0,0001) (Figs. 1, 2a). También hubo un efecto de interacción en el MULT (p = 0,047), donde la diferencia entre los grupos de glicerol y solución salina fue mayor en las mujeres que en los hombres. No hubo efecto principal del sexo (p = 0,056). En el músculo ES no hubo interacción (p = 0,58) ni efecto sexual (p = 0,22). Inesperadamente, los ratones a los que se les inyectó glicerol no demostraron una diferencia significativa en la deposición de grasa en comparación con los ratones a los que se les inyectó solución salina en ninguno de los músculos (MULT: glicerol = solución salina al 2,1 % = 1,5 %; efecto principal del grupo: p = 0,6296; ES: glicerol = solución salina al 2,1 % = 1,6%, efecto principal del grupo: p = 0,2797) (Figs. 1, 2b). De igual forma, no hubo efecto del sexo (MULT: p = 0,31; ES: p = 0,59) ni efectos de interacción (MULT: p = 0,56; ES p = 0,85). Cualitativamente, se encontró una mayor cantidad de núcleos centrales, una distribución de tamaño de fibra más heterogénea y una infiltración de células inflamatorias mononucleadas en los grupos de glicerol en comparación con los grupos de solución salina (observados mediante tinción con H&E; Fig. 2c). En general, estos datos indican que múltiples inyecciones de glicerol inducen la degeneración en los músculos paraespinales, caracterizada principalmente por una deposición de colágeno significativamente mayor (es decir, fibrosis), pero no por contenido de grasa.

Las inyecciones intramusculares repetidas de glicerol inducen fibrosis, pero no infiltración grasa 14 días después del tratamiento final. ( a, b ) La cuantificación de la deposición de colágeno a través de picrosirius rojo + tinción verde rápida indica un mayor contenido de colágeno con el tratamiento con glicerol (cuadrados: solución salina, círculos: glicerol). ( c, d ) La cuantificación de la infiltración grasa a través de la tinción Oil Red O (ORO) indica que no hay un efecto significativo con el tratamiento con glicerol. N = 6 por grupo. (A) Efecto principal del grupo ****p < 0,01; #p = 0,047 representa un efecto de interacción significativo entre el grupo de tratamiento y el sexo. Todos los datos se informan como medias ± 95% IC.

Imágenes representativas de ratones machos y hembras de los grupos de glicerol y solución salina. (a) Picrosirius rojo + verde rápido, (b) ORO, (c) H&E. n = 1–2 secciones por músculo. Porque (c) la flecha negra continua representa núcleos centrales indicativos de regeneración (solo algunos están resaltados); la flecha blanca sólida representa una célula inflamatoria mononucleada; la llave sólida negra representa pequeñas fibras redondeadas que indican desregeneración/regeneración; la flecha negra con contorno amarillo representa el reemplazo muscular por tejido fibrótico. Tenga en cuenta que las flechas y las llaves son representativas y que estas características son ampliamente evidentes en toda la sección. Barras de escala = 100 μm.

No hubo una diferencia significativa en el CSA (área transversal) en el nivel L3 entre los ratones tratados con glicerol y solución salina (glicerol = 63,9 mm2 frente a solución salina = 61,3 mm2, p = 0,41) (Fig. 3a). Hubo un efecto principal del sexo (machos = 69,3 mm2 vs hembras = 55,8 mm2 p < 0,01) pero no interacción (p = 0,98). Para la densidad del músculo dorsal, estuvo presente un efecto principal del grupo (glicerol = 0,60 vs solución salina = 0,79 p < 0,01) pero ningún efecto del sexo (hombre = 0,66 vs mujer = 0,72, p = 0,18) y ninguna interacción (p = 0,41) (Figura 3b).

No hubo diferencia en la CSA del músculo dorsal, pero sí una menor densidad del músculo dorsal, en glicerol en comparación con los ratones tratados con solución salina medidos 14 días después del tratamiento final. ( a ) La cuantificación de la CSA del músculo dorsal (multifidus, erector spinae y quadratus lumborum combinados) no demuestra ninguna diferencia de grupo entre los ratones con glicerol y solución salina (p = 0,41). Hubo una diferencia significativa entre los ratones macho y hembra (p < 0,01) y los machos tenían un músculo dorsal significativamente más grande (representado por ***) CSA. ( b ) La cuantificación de la densidad muscular dorsal indica una densidad muscular más baja en ratones tratados con glicerol (p <0,01). Tenga en cuenta que los valores de densidad muscular no tienen unidades, ya que se normalizaron a la densidad del bazo. N = 6 por grupo; claro/cuadrados = solución salina, oscuro/círculos = glicerol. (c) Imagen representativa de la región de interés (ROI) del área del músculo dorsal en L3 adquirida con micro‐CT. Todos los datos se presentan como medias ± 95% IC.

Se probaron activamente un total de 144 fibras musculares individuales; de estos, 128 eran tipo IIB, 8 tipo IIX, 1 tipo IIA, 5 tipo IIB/X y 2 tipo IIX/A. Por lo tanto, solo las fibras de tipo IIB se probaron estadísticamente y se informaron aquí.

Para CSA de fibra única, no hubo efecto de grupo (MULT: p = 0,85; ES: p = 0,34) ni interacción (MULT: p = 0,058; ES: p = 0,92), pero sí un efecto principal del sexo para MULT. (CSA machos más grandes que hembras p < 0,01; ES: p = 0,41) (Fig. 4a). La fuerza isométrica absoluta máxima en estado estacionario fue menor en el músculo inyectado con glicerol en comparación con el músculo inyectado con solución salina en el EE (efecto principal p < 0,01) y el MULT en ratones hembras pero no machos (grupo por interacción sexual, p = 0,03; efecto principal de grupo, p = 0,91). En el ES no hubo sexo (p = 0,14) ni efecto de interacción (pp = 0,63), y en el MULT hubo efecto principal del sexo (p < 0,01) (Fig. 4b). La fuerza específica no fue diferente entre grupos (MULT: p = 0,82; ES: p = 0,07) ni hubo efecto del sexo (MULT: p = 0,06; ES: p = 0,90) o interacción (MULT: p = 0,83 ES : p = 0.10) (Fig. 4c). El módulo activo no fue significativamente diferente entre grupos (p = 0,57) ni hubo efecto del sexo (p = 0,74) o interacción (p = 0,52) en el MULT; sin embargo, en el ES hubo un efecto significativo del grupo (p = 0,01), donde el grupo de glicerol tuvo un módulo activo más bajo (es decir, una rigidez normalizada activa más baja) en comparación con el grupo de solución salina, pero no hubo efecto del sexo (p = 0,587) y sin interacción (p = 0.11) (Fig. 4d).

El tratamiento repetido con glicerol da como resultado una menor producción de fuerza isométrica absoluta de los músculos paraespinales. ( a – d ) Mediciones contráctiles para fibras musculares MULT (izquierda), ES (derecha). (a) CSA, (b) fuerza isométrica absoluta en estado estacionario, (c) fuerza específica, (d) módulo activo. Cada cuadrado (solución salina) o círculo (glicerol) (MULT n = 59–65 por medida, ES n = 63–67 por medida) representa una sola fibra. Los valores se presentan como medias ± 95% IC. *p = 0,01, efecto significativo del grupo; **p < 0,01, efecto significativo del grupo; ***p < 0,01, efecto significativo del sexo; #p = 0.03 representa una interacción significativa.

Para la tasa de redesarrollo de la fuerza, no hubo efecto de grupo (MULT: p = 0,81; ES: p = 0,26) ni efecto de interacción (MULT: p = 0,11 ES: p = 0,66) en ninguno de los músculos. Sin embargo, hubo un efecto principal del sexo en el MULT (p = 0.02) con los machos teniendo una tasa de desarrollo de fuerza 34% más rápida que las hembras. No hubo diferencias de sexo en el EE (p = 0,36) (fig. 5).

La tasa de redesarrollo de la fuerza no es diferente en glicerol en comparación con los ratones tratados con solución salina. Fibras musculares MULT (izquierda) y ES (derecha) (MULT n = 57, ES n = 62). Los valores se presentan como medias ± 95% IC. *p = 0,02, efecto significativo del sexo.

Hubo un efecto significativo del grupo (p < 0,01), con un módulo elástico pasivo un 80 % mayor en el EE del glicerol en comparación con los grupos inyectados con solución salina. No hubo efecto del sexo (p = 0,52) ni efecto de interacción (p = 0,44) (Fig. 6).

El tratamiento con glicerol da como resultado una mayor rigidez pasiva de los haces de fibras musculares del EE. ( a ) Medidas mecánicas pasivas para haces de fibras musculares del ES (cuadrados claros = solución salina, círculos oscuros = glicerol; n = 62 haces de fibras totales). (b) Recuadro de la figura A con el valor atípico eliminado para ver mejor la distribución de los datos. Los valores se presentan como medias ± 95% IC. **p = 0,0092, efecto significativo del grupo (con o sin valor atípico eliminado: con valor atípico eliminado p = 0,0045).

Los ratones inyectados con glicerol desarrollaron una mayor cifosis toracolumbar en comparación con los ratones inyectados con solución salina. Específicamente, los ratones a los que se les inyectó glicerol demostraron un mayor ángulo de Cobb cifótico 2 semanas después de la inyección final (día 56) en comparación con los ratones a los que se les inyectó solución salina (glicerol = 44,4° frente a solución salina = 26,4° p < 0,01). No hubo efecto del sexo (p = 0,052) ni efecto de interacción (p = 0,65) (Fig. 7a, b). La lordosis lumbar no fue diferente entre los animales a los que se inyectó glicerol y solución salina (Glicerol = - 0,5° frente a solución salina = 4,8° p = 0,1552) sin efecto del sexo (p = 0,5915) y sin efecto de interacción (p = 0,5758) (Fig. 7c) .

La miopatía del músculo paraespinal conduce directamente a la deformidad cifótica toracolumbar, pero no tiene efecto sobre la lordosis. ( a ) Cuantificación de la deformidad cifótica a través de la medición del ángulo de Cobb que demuestra una mayor cifosis en el glicerol en comparación con los ratones con solución salina 14 días después de las inyecciones finales. N = 6 por grupo; cuadrados = solución salina: círculos = glicerol. ** p < 0,01. (b) Modelo tridimensional de esqueletos de ratón hembra representativos, que demuestra una mayor cifosis toracolumbar en el ratón de glicerol. arriba: solución salina; fondo: glicerol. ( c ) Ángulo de lordosis lumbar en el glicerol en comparación con ratones con solución salina 14 días después de las inyecciones finales. N = 6 por grupo; cuadrados = solución salina: círculos = glicerol. Tenga en cuenta que el gran intervalo de confianza en los ratones hembra de glicerol se debe a una sola hembra con un gran ángulo lumbar cifótico (negativo). (d) Medición de la alineación espinal sagital mediante el método de Cobb y lordosis lumbar con el software Surgimap. Todos los datos se presentan como medias ± 95% IC.

No hubo una diferencia significativa entre los grupos en la puntuación degenerativa entre los ratones inyectados con glicerol y solución salina con la excepción del nivel vertebral L1/2 (Fig. 8): (nivel L1/2: Glicerol = 1,1 Solución salina = 0,3, p = 0,002; L2 Nivel /3: Glicerol = 0,8 Salino = 0,6, p = 0,47; Nivel L3/4: Glicerol = 1,0 Salino = 1,1, p = 0,5381; Nivel L4/5: Glicerol = 1,2 Salino = 1,1, p = 0,7837; L5/6 nivel: Glicerol = 1.4 Salina = 1.2, p = 0.6031). No hubo efecto significativo del sexo ni efecto de interacción para ningún nivel (nivel L1/2: sexo p = 0,5612, interacción p = 0,1701; nivel L2/3: sexo p = 0,7553, interacción p = 0,9172; nivel L3/4: sexo p = 0,4071, interacción p = 0,7989; nivel L4/5: sexo p = 0,2801, interacción p = 0,4143; nivel L5/6: sexo p = 0,6390, interacción p = 0,7603).

Efecto de las inyecciones de glicerol en la degeneración IVD. Secciones histológicas representativas de (a) L5/6 y (b) L1/2 IVD teñidas con safranina-o/fast green de ratones machos y hembras inyectados con glicerol o solución salina. Barras de escala = 100 μm. ( c ) Las puntuaciones de degeneración de IVD (escala de 0 a 10) no mostraron diferencias significativas entre los ratones inyectados con glicerol y solución salina en todos los niveles excepto el nivel L1/2. N = 6 animales/grupo. Todos los datos se presentan como medias ± 95 % IC (solo con barras arriba). ** p = 0,0020. Para cada sexo, se analizaron de 3 a 6 IVD (puntos de datos individuales) por nivel, para cada grupo.

En el nivel L1/2, la diferencia significativa entre los grupos de glicerol y solución salina se debió principalmente a las características degenerativas leves observadas en el núcleo pulposo (puntuación media de glicerol = 0,59, puntuación media de solución salina = 0,16), seguido por el anillo fibroso (glicerol = 0,38, solución salina = 0,06) y finalmente el límite núcleo/anillo (glicerol = 0,13, solución salina = 0,06).

La fisiopatología que impulsa los trastornos espinales degenerativos y la deformidad espinal es compleja y se ha sugerido que involucra a los músculos paraespinales14,15,20,21,22,23. Sin embargo, la evidencia directa en apoyo de esta hipótesis es incompleta. Aquí, empleando un modelo de ratón de inyecciones intramusculares repetidas de glicerol durante un período de 8 semanas, se muestra que los músculos paraespinales de los ratones inyectados con glicerol tienen significativamente más tejido fibrótico, mayor número de núcleos centrales (lo que infiere que el músculo está experimentando ciclos de degeneración y regeneración), producen menos fuerza activa absoluta y son pasivamente más rígidos. Además, se establece un vínculo directo entre estas propiedades musculares desfavorables y el desarrollo de la deformidad hipercifótica toracolumbar. Los principales hallazgos de este estudio son que (1) la degeneración paraespinal puede conducir directamente a una deformidad hipercifótica; el ángulo de Cobb cifótico fue significativamente mayor (68%) en el glicerol en comparación con los ratones inyectados con solución salina en el punto de tiempo final (día 56); (2) la debilidad de los músculos paraespinales (los músculos inyectados con glicerol tenían fibras musculares ES que eran un 24 % más débiles que los músculos inyectados con solución salina) y la rigidez pasiva (los músculos ES inyectados con glicerol tenían haces de fibras que eran un 80 % más rígidos que los músculos ES inyectados con solución salina) parecen ser los parámetros funcionales musculares dominantes que conducen a la deformidad hipercifótica en este modelo; (3) la deformidad hipercifótica no se acompaña de una degeneración IVD significativa, pero hay signos de degeneración IVD leve que se desarrolla en el nivel lumbar superior. Estos hallazgos proporcionan evidencia directa de que las alteraciones tanto morfológicas (fibrosis) como funcionales (activamente más débiles y pasivamente más rígidas) en el compartimento del músculo paraespinal pueden generar cambios negativos en la columna toracolumbar, evidencia que ha faltado en la literatura hasta la fecha.

Estudios limitados han intentado demostrar que la fisiopatología del músculo paraespinal puede preceder y conducir directamente a cambios negativos en la columna (p. ej., 25). Estudios previos han propuesto que la deformidad cifótica se desarrolla debido a cambios posturales, como un método para conservar energía26, mientras que otros han sugerido que la degeneración del disco intervertebral, que puede conducir a una pérdida de altura del disco y remodelación ósea, podría contribuir al inicio de la deformidad15, 30,31. Finalmente, muchos han planteado la hipótesis de que la disfunción muscular paraespinal y espinopélvica son factores causantes del desarrollo de la deformidad de la columna14,15,20,21,22,23. Si bien presentan hipótesis convincentes, estos estudios no pueden desentrañar la secuencia de eventos que conducen a la deformidad cifótica. Esta brecha en la literatura es significativa ya que se ha demostrado que el desequilibrio sagital que surge junto con la deformidad cifótica es el predictor e indicador radiográfico más confiable del estado de salud de los adultos con trastornos de la columna19.

Los músculos paraespinales de los pacientes con LBPD son propensos a desarrollar miosteosis (intrusión de tejido graso en el cuerpo del músculo) y fibrosis (remodelación del tejido mediante el cual el tejido muscular se reemplaza por tejido conectivo a base de colágeno). Por ejemplo, se han observado regularmente cambios grasos y/o fibróticos utilizando imágenes no invasivas en hernias IVD5,32, dolor lumbar inespecífico4,33,34 y estenosis espinal35, incluida una mayor infiltración grasa/fibrótica en pacientes con estenosis que tienen una menor en comparación con un estado funcional superior35,36. También se han observado cambios adiposos-fibróticos histológicamente utilizando biopsias musculares tomadas de pacientes durante la cirugía para tratar la hernia IVD6,7,37. Además, parece que los pacientes con deformidad cifótica de la columna lumbar muestran una mayor degeneración de sus músculos paraespinales en comparación con los pacientes sin deformidad6. Por ejemplo, Delisle et al.6 encontraron que los músculos paraespinales de pacientes con cifosis lumbar progresiva tenían una fibrosis más extensa que en pacientes tratados por hernias IVD. Además, Malakoutian et al.24, utilizando análisis histológicos de biopsias intraoperatorias, revelaron que los pacientes adultos con deformidad de la columna tenían un reemplazo fibroadiposo frecuente, lo que condujo a valores de rigidez pasiva más altos que los informados en la literatura de pacientes sin deformidad, e identificaron un variedad de anomalías de las fibras musculares en las biopsias. Finalmente, se supone que la debilidad y la disfunción de los músculos paraespinales son factores causantes de la deformidad espinal degenerativa14,15,20,21,22,23; sin embargo, ha faltado la confirmación experimental de esta hipótesis.

El modelo de inyección intramuscular de glicerol empleado aquí indujo una cantidad significativa de fibrosis y un aumento posterior de la rigidez muscular pasiva en los músculos paraespinales, lo que imita los hallazgos de los estudios histológicos que demostraron una mayor cantidad de tejido fibrótico en la patología crónica de la columna lumbar37, deformidad cifótica6, combinada deformidad cifótica y escoliótica24, y herniación IVD7 pacientes. Sin embargo, el modelo de glicerol actual no indujo una cantidad significativa de infiltración de grasa según lo cuantificado mediante la tinción con ORO, lo que contrasta en gran medida con estudios previos que utilizaron inyecciones de glicerol únicas en los músculos de las extremidades de ratones38 e informaron sobre pacientes humanos con LBPD donde la infiltración de grasa es generalmente prominente dentro los músculos paraespinales utilizando imágenes no invasivas (p. ej., 5,32).

Si bien hay un cuerpo creciente de literatura humana que demuestra vínculos entre la morfología del músculo paraespinal alterado y los LBPD, aún se desconoce mucho con respecto a su interacción mecánica directa. Específicamente para la deformidad, Cho et al.25 encontraron que la lesión severa del músculo paraespinal (isquemia de 2 semanas) en ratas condujo a una deformidad cifótica toracolumbar que persistió durante el resto del estudio (12 semanas); sin embargo, los autores no cuantificaron los cambios degenerativos en los músculos. Un estudio reciente eliminó el gen TSC1 en ratones hembra para crear una miopatía dentro de todo el sistema del músculo esquelético y reveló que la miopatía del músculo de todo el cuerpo conduce a la deformidad cifótica toracolumbar en ratones de 12 meses, pero no en ratones de 9 meses en comparación con controles pareados por edad26. Este estudio26 tuvo la limitación de que la miopatía no era específica de los músculos paraespinales, sino que afectaba a todo el sistema músculo esquelético, y no se midió la cantidad de fibrosis e infiltración grasa, ni se realizaron medidas funcionales. También se ha demostrado que otros modelos de ratones con debilidad muscular esquelética en todo el cuerpo conocida (p. ej., ratones Mdx39 y ratones deficientes en tetranectina40) desarrollan hipercifosis espinal.

Un trabajo reciente de Lorbergs et al.41 informó que un área de sección transversal más pequeña y una calidad más baja de los músculos paraespinales torácicos se asociaron con un ángulo de Cobb cifótico más grande en una población de 50 años o más. En el estudio actual, el análisis de micro-CT proporcionó medidas más amplias de CSA (área transversal) y densidad del músculo dorsal (esta última una representación de la calidad del músculo) en el nivel vertebral L3. Si bien las inyecciones de glicerol no alteraron la CSA general del músculo dorsal, la densidad del músculo dorsal fue significativamente menor en los ratones inyectados con glicerol en comparación con los ratones inyectados con solución salina. Esta densidad más baja refleja un porcentaje más bajo del músculo ocupado por tejido contráctil, lo que nuevamente demuestra un vínculo directo con el desarrollo de la deformidad de la columna.

Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que investiga si el deterioro de la función de los músculos paraespinales puede preceder y, por lo tanto, conducir a una deformidad de la columna. Aquí, la producción de fuerza absoluta más baja fue evidente en el ES (ambos sexos) y MULT (solo mujeres) en el grupo inyectado con glicerol en comparación con el grupo inyectado con solución salina. Como ni la CSA de la fibra ni la fuerza específica fueron estadísticamente diferentes entre los grupos de glicerol y solución salina, es probable que la combinación de pequeñas diferencias en ambos (es decir, CSA y fuerza específica ligeramente inferiores en el grupo de glicerol) conduzca a las diferencias más grandes y estadísticamente significativas en el valor absoluto. fuerza. Esto está parcialmente respaldado en el ES por la diferencia significativa en el módulo activo (25% más bajo en el grupo de glicerol), lo que sugiere que incluso cuando se tiene en cuenta el tamaño de la fibra, hubo menos puentes cruzados unidos durante la producción de fuerza isométrica activa en estado estacionario. . Esto implica que la fuerza específica de ES puede haber tendido a ser significativamente menor en el grupo de glicerol. En particular, se observó una diferencia clara y significativa en el módulo elástico pasivo entre los grupos para el ES (un 80 % más de módulo en el grupo de glicerol en comparación con el grupo de solución salina; no medido en el MULT debido a la falta de tejido), probablemente como resultado de la cantidad significativamente mayor de colágeno en el músculo. La sensibilidad a la remodelación muscular pasiva no es sorprendente, ya que estudios previos también han revelado cambios en las propiedades mecánicas pasivas de los músculos de la columna en respuesta a la patología de la columna9,42; sin embargo, este es el primer estudio que muestra la relación inversa, según la cual los cambios en las propiedades de los músculos pasivos probablemente preceden a los cambios patológicos en la columna. Los estudios futuros deberían investigar múltiples puntos de tiempo utilizando imágenes in vivo y/o la adición de más animales para mejorar la precisión sobre el momento exacto de los eventos que impulsan los cambios en los músculos paraespinales y el desarrollo de la deformidad de la columna.

Los resultados de los análisis IVD demuestran, como máximo, la presencia de una degeneración leve (puntuaciones medias en todos los niveles de 1,1/10 en los grupos de glicerol y 0,9/10 en los grupos de solución salina). Las diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de glicerol y solución salina estuvieron presentes solo en el nivel L1/2 (puntuación media de 1,1 en el grupo de glicerol y 0,3 en el grupo de solución salina). Si bien esta puntuación L1/2 de 1,1 (de 10) en el grupo de glicerol representa una degeneración muy leve, L1/2 fue el nivel más craneal analizado, lo que representa el nivel más cercano al inicio de la deformidad. Como tal, la pequeña diferencia entre los grupos de glicerol y solución salina en este nivel vertebral (L1/2) puede ser indicativa de una degeneración acelerada en el grupo de glicerol que habría progresado aún más durante un período de tiempo más largo y/o la presencia de una degeneración progresiva en DIV ubicados más cranealmente en la región de la deformidad. A pesar de esta posibilidad, está claro que el desarrollo de la deformidad ha precedido a cualquier degeneración IVD significativa en la región lumbar.

Dos medidas musculares demostraron un efecto más fuerte en los ratones hembra en comparación con los machos. El primero, el contenido de colágeno cuantificado por histología, fue mayor en los músculos inyectados con glicerol tanto de hombres como de mujeres, pero el efecto fue significativamente mayor en el MULT de mujeres en comparación con los hombres. La segunda, la fuerza absoluta, fue significativamente menor en ambos sexos de los EE en glicerol en comparación con los músculos salinos, pero en MULT solo fue menor en los glicerol en comparación con los músculos salinos de las mujeres y no en los hombres. A pesar de estos fenotipos degenerativos más fuertes en los músculos femeninos en comparación con los masculinos, no hubo diferencias basadas en el sexo en la magnitud de la deformidad cifótica inducida por las inyecciones de glicerol.

Cabe señalar que, si bien los resultados actuales demuestran un vínculo claro entre la miopatía de los músculos paraespinales y la deformidad de la columna, esto no debe extrapolarse directamente a los humanos, que tienen claras diferencias funcionales en comparación con los roedores (p. ej., bípedos frente a cuadrúpedos), y cuya columna lumbar es lordótico (humanos) mientras que los roedores tienen una región lumbar mucho más plana.

En resumen, este estudio ha demostrado con éxito que: (1) las inyecciones intramusculares experimentales de glicerol en ratones C57BL/6 de tipo salvaje provocan una degeneración muscular que incluye fibrosis muscular grave, rigidez muscular pasiva y producción de fuerza absoluta alterada. Curiosamente, las inyecciones múltiples de glicerol en ratones no condujeron a un aumento significativo de la infiltración de grasa dentro de los músculos paraespinales. (2) la miopatía del músculo paraespinal conduce directamente a la deformidad espinal cifótica; por lo tanto, proporciona la primera evidencia directa de que la degeneración paraespinal puede iniciar el desarrollo de la deformidad de la columna.

Los experimentos se realizaron en ratones C57BL/6 hembra (n = 12) y macho (n = 12) de 10 a 12 semanas de edad (Charles River Laboratories) aprobados por el Protocolo de utilización de animales de la Universidad de Guelph (n.º 4533) de acuerdo con todas las directrices y reglamentos pertinentes; los informes de métodos aquí siguen las pautas de ARRIVE. Todos los ratones tenían entre 22 y 26 g al comienzo del experimento y permitieron la actividad libre de la jaula y el acceso ad libitum a la comida y el agua. Los ratones se alojaron en condiciones estándar de 22 °C. Doce ratones (6 hembras y 6 machos) recibieron inyecciones bilaterales de glicerol en la parte media del vientre de los músculos multífido y erector de la columna a lo largo de los niveles vertebrales L1-L6 para inducir la miopatía muscular. Doce ratones de control (6 hembras y 6 machos) fueron inyectados de manera idéntica, pero con solución salina en lugar de glicerol. El glicerol provoca la regeneración muscular al inducir necrosis de miofibras y depósito de grasa intramuscular en ratones38 y se ha demostrado que induce fibrosis temprana en ratas.43 Aquí se realizaron inyecciones cada 14 días durante 42 días (4 puntos de tiempo de inyección) con el objetivo de crear un entorno degenerativo dentro del compartimiento del músculo paraespinal.

Los ratones se anestesiaron continuamente con isoflurano inhalado al 2% a 2 l/min y se les inyectó por vía subcutánea sobre el sitio de la incisión una mezcla de lidocaína-marcaína al 50/50. La profundidad de la anestesia se evaluó mediante un pellizco en el dedo del pie. Se afeitó el lado dorsal del ratón y se esterilizó con betadine. Se hizo una incisión de 2 a 3 cm a través de la piel sobre la columna lumbar, exponiendo los músculos multífido y erector de la columna. A continuación, se inyectaron bilateralmente 15 µl de glicerol (50% v/v) o solución salina estéril en cada uno de los multífidos lumbares y erectores de la columna, desde L1 a L6, con una jeringa de insulina de calibre 29,5. Las incisiones en la piel se cerraron con EZ Clips. A los ratones se les permitió actividad libre en la jaula y se controlaron diariamente para detectar signos de dolor, angustia e infección. Las inyecciones intramusculares se realizaron cada 14 días durante 42 días (es decir, 4 puntos de tiempo de inyección); los ratones se sacrificaron 14 días después de la inyección final bajo anestesia seguida de asfixia con CO2.

Se realizaron imágenes de micro-CT inmediatamente después del sacrificio para medir el área transversal del músculo paraespinal (CSA), la densidad muscular y la deformidad de la columna. El escaneo se realizó con un Skyscan 1278 (Bruker micro‐CT, Kontich, Bélgica) con una resolución de vóxel de 50 μm utilizando una fuente de voltaje de 48 kV y una corriente de 1030 μA. El filtro de aluminio se ajustó a 0,5 mm para optimizar el contraste y minimizar la dosis. El paso de rotación de la fuente de rayos X se fijó en 0,7°. El tiempo medio de exploración por animal fue de 2,5 min. Luego, las imágenes sin procesar se reconstruyeron con NRecon a conjuntos de datos de imágenes transversales en 3D utilizando los siguientes parámetros: endurecimiento del haz al 20 %, suavizado al 2 %, mínimo y máximo para conversión de CS a imagen al 0 % y 0,03 %, respectivamente. Los análisis de la CSA muscular y la densidad de las imágenes reconstruidas se realizaron utilizando el software SkyScan (CTan). Para medir la CSA (mm2) y la densidad [en unidades Hounsfield (HU)], se combinaron el multífido, el erector de la columna y el cuadrado lumbar y se denominarán "músculo dorsal"; los músculos se combinaron porque no se podían separar de manera confiable, similar a publicaciones previas en el campo.44 Primero, se aplicó un umbral de valor gris (33–90) para excluir el tejido no magro (es decir, principalmente hueso), luego una región de El interés se dibujó manualmente en el área del músculo dorsal en L3 (Fig. 3c). El área del músculo dorsal (mm2) se normalizó a la masa corporal, y la densidad del músculo dorsal se normalizó a la densidad del bazo (un control invariable interno). La relación músculo-bazo se denomina aquí densidad muscular44.

La alineación espinal sagital se midió calculando los ángulos de Cobb (medido desde la placa terminal inferior de L5 a la placa terminal superior de T5) y la lordosis (placa terminal superior de S1 a la placa terminal superior de L1) con el software Surgimap (versión 2.3.2.1) (Fig. 7d).

Las biopsias de multifidus y erector spinae de ratones inyectados con solución salina y glicerol se recogieron inmediatamente después de la Micro-CT y se dividieron en dos partes cada una. Los primeros se colocaron inmediatamente en una solución de disección fría para pruebas contráctiles y mecánicas (descritas más adelante). Las segundas piezas se incluyeron en compuesto OCT (Tissue-Tek), se congelaron en isopentano enfriado con nitrógeno líquido, se almacenaron a -80 °C y se cortaron en criosecciones de 10 μm de espesor con un criostato (Leica CM1850) mantenido a -20 °. C. La tinción histológica incluyó hematoxilina y eosina (H&E), rojo picrosirius + verde rápido (PR + FG) y rojo aceite O (ORO); PR + FG y ORO se utilizaron para detectar colágeno y grasa, respectivamente. Se adquirieron una o dos imágenes por músculo por mancha con un microscopio Leica DM 5000B de campo claro conectado a una cámara digital Hamamatsu Orca-Flash 4.0 y al software de imágenes Velocity. Las imágenes PR + FG y ORO se umbralizaron en ImageJ y el área roja positiva (tanto el colágeno como la grasa se tiñen de rojo en las tinciones PR + FG y ORO, respectivamente) se dividió por el área total para proporcionar una medida del área de colágeno y grasa. fracciones

Las piezas de músculo de la solución de disección en frío se diseccionaron aún más en haces de fibras de 3 a 5 mm de longitud y ~ 0,5 mm de diámetro. Después de la disección, los paquetes se sumergieron durante 30 minutos en una solución para quitar la piel con un 0,5 % de detergente no iónico Brij 58 y luego se colocaron en una solución de almacenamiento y se mantuvieron durante 24 horas a 4 °C, y luego se almacenaron a -80 °C.45 El día de un experimento mecánico contráctil o pasivo, los haces de fibras se retiraron de la solución de almacenamiento y se colocaron en una solución relajante sobre hielo.

La solución de almacenamiento estaba compuesta por (en mM) 250 K-propionato, 40 Imidazol, 10 EGTA, 4 MgCl2·6H2O y 2 ATP, y se disolvió en glicerol para que el volumen final de glicerol fuera 50% v/v. La solución de descortezado era idéntica a la solución de almacenamiento excepto que se reemplazó el glicerol por agua desionizada y se añadió Brij 58 al 0,5 % p/v. La solución relajante constaba de (en mM) 59,4 imidazol, 86 KMSA, 0,13 Ca(MSA)2, 10,8 Mg(MSA)2, 5,5 K3 EGTA, 1 KH2PO4, 0,05 leupeptina y 5,1 Na2ATP. La solución preactivadora constaba de KPr (185), MOPS (20), Mg(CH3COOH)2 (2,5), ATP (2,5), mientras que la solución activadora contenía Ca2+ (15,11), Mg (6,93), EGTA (15), MOPS (80), ATP (5), CP (15), K (43,27), Na (13,09), H2O. Todas las soluciones se ajustaron a un pH de 7,0 con el ácido (HCl) o la base (Tris) apropiados.

Brevemente, las fibras individuales se retiraron cuidadosamente de los paquetes y se transfirieron a una cámara experimental que contenía una solución relajante mantenida a 15 °C. Allí, las fibras se ataron con un extremo asegurado mediante suturas de nailon monofilamento a un alfiler en serie con un transductor de fuerza (Aurora Scientific, modelo 403A) y el otro extremo asegurado de manera similar al brazo de palanca de un servomotor (Aurora Scientific, modelo 322C). La longitud de la fibra se ajustó para obtener la longitud del sarcómero objetivo utilizando una cámara de alta velocidad (HVSL, Aurora Scientific 901B). La longitud de la fibra (Lo) se midió alineando la porción más interna de la atadura de nailon en cada extremo de la fibra con la cruz de una retícula del ocular del microscopio. Se tomaron medidas del diámetro de la fibra en 3 lugares a lo largo de la longitud de la fibra usando un micromanipulador; a partir de estas medidas se calculó el CSA de la fibra (asumiendo una forma cilíndrica).

Las fibras individuales relajadas se fijaron ligeramente más allá de su longitud óptima esperada (~ 2,5 µm, para tener en cuenta el acortamiento interno) y se activaron sumergiéndolas primero en una cámara que contenía una solución preactivadora durante 30 s y luego moviéndolas a una cámara que contenía una alta -Solución activadora de Ca2+ (pCa 4.2) para provocar la fuerza máxima. Los datos de fuerza y ​​longitud se muestrearon a una frecuencia de 10 000 Hz. La fuerza máxima se calculó como la amplitud máxima (fuerza máxima alcanzada en la solución activadora menos la fuerza en reposo en la solución relajante), que luego se dividió por la CSA de la fibra muscular para dar una medida de fuerza específica (Sfo). Una vez que se desarrolló la fuerza máxima, se evaluó el módulo activo (es decir, la rigidez instantánea normalizada) induciendo un estiramiento rápido (500 Lo/s) de 0,3 % de Lo y dividiendo el cambio de fuerza (normalizado a CSA) durante el estiramiento por la longitud cambio (normalizado a Lo).

Nuevamente, a la fuerza máxima, se indujo un paso de longitud adicional para medir la tasa de redesarrollo de la fuerza (ktr). Esto se hizo acortando rápidamente la fibra en un 15% de Lo a una velocidad de 10 Lo/s seguido de un nuevo estiramiento rápido (500 Lo/s) hasta Lo. El acortamiento rápido hace que todos los puentes cruzados se rompan, y luego el nuevo estiramiento permite una mayor disociación de los puentes cruzados restantes y el redesarrollo de la fuerza independiente de las proteínas reguladoras dependientes de Ca2+ en Lo. Se ajustó una ecuación monoexponencial, y = a (1 − e−kt) + b, a la curva de reurbanización para determinar ktr46,47. Después de completar la prueba contráctil, las fibras se colocaron en 15 μl de tampón de solubilización y se almacenaron a -80 °C durante un mínimo de 48 h. La composición de la cadena pesada de miosina (MHC) de cada fibra (es decir, el tipo de fibra) se determinó mediante electroforesis en gel de dodecilsulfato de sodio-poliacrilamida (SDS-PAGE)48.

Para mediciones pasivas, la prueba se realizó en una solución relajante. Se diseccionaron y analizaron dos o tres haces de fibras musculares (8 a 20 fibras individuales envueltas en su matriz extracelular) de cada muestra de músculo erector de la columna. Luego, los paquetes se ataron en cada extremo a dos pasadores separados: uno conectado a un transductor de fuerza (resolución 10 mN; Modelo-405A, Aurora Scientific, Inc., Aurora, ON, Canadá), el otro a un brazo de palanca de un servomotor ( Modelo-322C, Aurora Scientific, Inc.). Los paquetes se ajustaron a su longitud floja (longitud en la que se detectó por primera vez la resistencia pasiva al estiramiento) y se tomaron medidas del diámetro en tres ubicaciones a lo largo de la longitud del paquete utilizando un micromanipulador digital (precisión de 1 µm) mientras se observaban bajo un microscopio estereoscópico. Los haces se transiluminaron en su longitud media aproximada con un láser de diodo de 5 mW (diámetro del haz ~ 0,5 mm; Coherent, Wilsonview, OR) y el patrón de difracción resultante se utilizó para calcular la longitud del sarcómero49. La fuerza y ​​la longitud del sarcómero se registraron a medida que los haces se estiraban rápidamente (a una velocidad de dos longitudes de haz por segundo) en incrementos acumulativos de ~ 0,25 µm/sarcómero. Por ejemplo, si la longitud del sarcómero flojo fuera de 2,1 µm, el primer tramo alcanzaría una longitud media del sarcómero de aproximadamente 2,35 µm, el segundo tramo se produciría a partir de una longitud media del sarcómero de aproximadamente 2,35–2,60 µm, y así sucesivamente; para cada prueba, se requirieron de 5 a 7 estiramientos para que la prueba fuera exitosa. Después de cada estiramiento, se midió la longitud del sarcómero y se permitió que el paquete se relajara durante 2 minutos antes de registrar la fuerza y ​​realizar el siguiente estiramiento. Esta fuerza se normalizó al CSA calculado a partir del promedio de las medidas del diámetro (asumiendo una forma cilíndrica) para dar un valor de tensión. Para cada haz a, se generó una curva de longitud del sarcómero de estrés pasivo, y se calculó la pendiente de la parte lineal de esta curva (más allá de aproximadamente 3,4 µm) para determinar el módulo elástico pasivo.

Se recogieron espinas lumbares (niveles vertebrales L1-L6 intactos) de ratones C57BL/6 inyectados tanto con solución salina como con glicerol. Las espinas se fijaron y descalcificaron durante 3 días en Cal-Ex™ II (Fisher Scientific™). Después de la descalcificación, las espinas se transfirieron a un casete y se colocaron en una solución de etanol al 70% antes de deshidratarlas en isopropanol, aclararlas en xileno e infiltrarlas con parafina. Se realizaron secciones del plano sagital (5 µm) a través de la línea media aproximada de la columna vertebral y se tiñeron con Safranin-O Fast Green. Las secciones se cubrieron con un cubreobjetos y se tomaron imágenes a 20X en un microscopio Leica DM 5000B de campo claro conectado a una cámara digital Hamamatsu Orca-Flash 4.0 y al software de imágenes Velocity, seguido de una puntuación por parte de dos evaluadores ciegos utilizando un criterio de puntuación modificado50, donde el núcleo pulposo, el anillo fibroso , y el límite núcleo/anular se calificaron de 0 a 4, 0 a 4 y 0 a 2, respectivamente, y se sumaron las puntuaciones totales (para puntuaciones mínimas y máximas de 0 y 10). Los datos se presentan como las puntuaciones promediadas de ambos evaluadores.

Todos los datos fueron analizados por análisis de varianza de dos vías (ANOVA), con factores de grupo (glicerol y solución salina) y sexo (masculino y femenino). Si se descubría una interacción significativa, se usaban comparaciones múltiples de Sidak para comparar las diferencias de grupos individuales entre hombres y mujeres dentro del ANOVA de dos vías. La significación se fijó en α = 0,05. Todos los datos se informan como medias ± 95% IC.

Datos disponibles previa solicitud al autor correspondiente (SHM Brown).

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Los autores desean agradecer a Aliza Siebenaller por su ayuda con el manejo del ratón. El financiamiento fue proporcionado por el Consejo de Investigación de Ingeniería y Ciencias Naturales (NSERC) de Canadá (SHM Brown) y el Premio de Desarrollo Profesional de la Sociedad de Artritis (CA Séguin).

Departamento de Salud Humana y Ciencias de la Nutrición, Universidad de Guelph, Guelph, ON, Canadá

Alex M. Noonan, Emily Buliung, K. Josh Briar y Stephen HM Brown

Departamento de Fisiología y Farmacología, Escuela de Medicina y Odontología Schulich, Instituto de Huesos y Articulaciones, Universidad de Western Ontario, Londres, ON, Canadá

Diana Quiñónez y Cheryle A. Seguin

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AN: conceptualización, adquisición, análisis e interpretación de datos, redacción del primer borrador del manuscrito; EB: adquisición y análisis de datos, manuscrito de revisión; KB: adquisición, análisis e interpretación de datos, manuscrito de revisión; DQ: adquisición y análisis de datos, manuscrito de revisión; CA: análisis e interpretación de datos, edición del manuscrito; SB: conceptualización, análisis e interpretación de datos, edición del manuscrito, supervisión del proyecto.

Correspondencia a Stephen HM Brown.

Los autores declaran sobre intereses contrapuestos.

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Reimpresiones y permisos

Noonan, AM, Buliung, E., Briar, KJ y col. La degeneración del músculo paraespinal inducida por glicerol conduce a una deformidad espinal hipercifótica en ratones de tipo salvaje. Informe científico 13, 8170 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-35506-9

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Recibido: 08 febrero 2023

Aceptado: 18 de mayo de 2023

Publicado: 20 mayo 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-35506-9

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