Propulsión de ruptura de simetría espontánea de micropartículas magnéticas recubiertas químicamente

Sep 23, 2023

Scientific Reports volumen 12, Número de artículo: 17646 (2022) Citar este artículo

1090 Accesos

1 Citas

86 Altmetric

Detalles de métricas

Las micro/nanopartículas recubiertas químicamente se utilizan a menudo en medicina para mejorar la administración de fármacos y aumentar la absorción de fármacos en áreas específicas del cuerpo. Usando un mecanismo de propulsión de ruptura de simetría espontáneo descubierto recientemente, demostramos que las micropartículas recubiertas químicamente pueden nadar a través de la solución mucosa bajo una navegación precisa y que ciertas funcionalizaciones pueden cambiar dinámicamente el comportamiento de propulsión. Para esta investigación, la biotina, la bitotina-PEG3-amina y la biotina-quitosana se funcionalizaron químicamente en las superficies de micropartículas magnéticas utilizando un complejo de avidina-biotina. Se eligieron estos productos químicos porque se utilizan prolíficamente en aplicaciones de administración de fármacos, y el PEG y el quitosano tienen efectos mucoadhesivos bien conocidos. A continuación, las micropartículas recubiertas se suspendieron en moco sintetizado a partir de mucinas estomacales porcinas y se impulsaron mediante campos magnéticos giratorios. La relación entre los diferentes recubrimientos químicos, la velocidad de las micropartículas y la capacidad de control se exploró y discutió a fondo. Los resultados indican que los recubrimientos de superficie biotinilados alteraron el comportamiento de propulsión de las micropartículas, con diferencias de rendimiento interrelacionadas tanto con las propiedades del campo magnético como con las propiedades del moco localizado. Se prevén micropartículas transportadoras de fármacos controladas con precisión para ayudar a suplantar los métodos tradicionales de administración de fármacos y mejorar las técnicas médicas existentes que utilizan micro/nanopartículas.

La tecnología de microrrobótica tiene un enorme potencial para crear un cambio de paradigma en el tratamiento médico, lo que permite la administración de fármacos dirigidos, la cirugía mínimamente invasiva y la mejora del contraste para las imágenes médicas. Las aplicaciones específicas incluyen la conservación de tratamientos poco comunes a través de la entrega precisa, la desobstrucción de las arterias y la cirugía cerebral. Para eludir la física del bajo número de Reynolds1, se ha desarrollado una variedad de microrobots para producir movimiento no recíproco, incluidos microrobots basados ​​en hélices que aprovechan la geometría quiral para impulsarse2 y microrobots flexibles que deforman sus cuerpos para crear un movimiento de traslación3,4. Además, las partículas de Janus se han desarrollado para impulsarse a través de fluidos a granel utilizando descomposición química5 y gradientes térmicos autogenerados6,7. Estos métodos de propulsión son efectivos y necesarios según la situación, pero conllevan el costo de la complejidad y, a menudo, requieren costosos pasos de fabricación8. Si bien se ha estudiado la administración de fármacos mediante estas plataformas9,10,11, sería muy beneficioso convertir las micro/nanopartículas existentes que ya se utilizan en tratamientos médicos en microrobots totalmente navegables. Además de ayudar a desarrollar nuevos tratamientos terapéuticos dirigidos, dicho avance reforzaría la investigación existente sobre aplicaciones de micro/nanopartículas, como la administración de fármacos12, la hipotermia13 y la resonancia magnética14.

En apoyo de este esfuerzo, recientemente se descubrió que la propulsión de ruptura de simetría espontánea ocurre en fluidos similares a los que trepan varillas no newtonianos, lo que permite que las micropartículas magnéticas simétricas se impulsen a lo largo de su eje de rotación utilizando un efecto de compresión de las diferencias de tensión normales primero y segundo del fluido15. Antes de este estudio, los objetos más simples documentados para lograr propulsión en fluidos no newtonianos eran nadadores con mancuernas y vieiras impresas en 3D16,17. Si bien la ruptura espontánea de la simetría actualmente se limita a un subconjunto de fluidos no newtonianos con propiedades similares a las de trepar varillas, se demostró que estos efectos ocurren dentro de los fluidos mucosos sintetizados a partir de mucina biológica porcina15. Dada la complejidad y las interacciones fisicoquímicas que pueden tener las mucinas en la administración de fármacos, es necesaria una investigación de seguimiento sobre cómo la funcionalización química de la superficie afecta la propulsión de ruptura de simetría espontánea.

La investigación original se restringió a micropartículas recubiertas con una funcionalización química de estreptavidina (avidina)5. Se sabe que la avidina interactúa con la biotina y crea uno de los enlaces no covalentes más fuertes que se encuentran en la naturaleza18, lo que la hace muy deseable en aplicaciones de medicina y nanotecnología19. Por estas razones, muchos compuestos farmacológicos suelen tener grupos funcionales de biotina que les permiten unirse a micro/nanopartículas u otros vehículos de administración recubiertos con avidina. Los tratamientos farmacológicos comunes en el tracto gastrointestinal a menudo se basan en compuestos mucoadhesivos, tanto para aumentar la absorción de las cargas útiles del fármaco como para garantizar la localización correcta de las nanopartículas que transportan el fármaco20. Esto lleva a cuestionar si las micropartículas recubiertas químicamente que nadan bajo la ruptura espontánea de la simetría pueden (1) nadar de manera efectiva dentro de los fluidos mucosos y (2) qué diferencias de velocidad o interacciones ocurren entre diferentes recubrimientos. Ser capaz de navegar por las micropartículas de manera rápida y efectiva sería fundamental para transferirlas a aplicaciones de uso en el mundo real donde la velocidad en los procedimientos de distribución de medicamentos sería fundamental para la recuperación del paciente. A diferencia de las micropartículas/nanopartículas pasivas examinadas anteriormente, las micropartículas propulsoras podrán navegar con precisión a las ubicaciones objetivo y penetrar a través de fluidos complejos y entornos tisulares, sin depender únicamente de las propiedades de difusión.

Este estudio investiga los efectos que tienen los recubrimientos químicos biotinilados disponibles en el mercado sobre la propulsión espontánea que rompe la simetría dentro de una solución de moco. Los recubrimientos químicos seleccionados para esta investigación incluyen el recubrimiento superficial de avidina original (Caso 1: actúa como control), un complejo de biotina-avidina [Caso 2], una amina de polietilenglicol biotinilada (Bitoin-PEG3-amine, BroadPharm) [Caso 3 ] y biotina quitosana (CH-Bitoin-2k, HAworks) [Caso 3]. Los dos últimos compuestos [Caso 3, PEG y quitosano] tienen efectos mucoadhesivos documentados y, a menudo, se usan junto con compuestos diseñados médicamente para tratar dolencias específicas20. El compuesto de biotina independiente [Caso 2] se seleccionó para comprender cómo se comportaba el grupo enlazador básico en comparación con sus formas compuestas. Las micropartículas con un diámetro de 10 µm y cada revestimiento químico se suspendieron en una solución de moco y se rotaron a diferentes frecuencias y amplitudes de campo magnético. Los resultados informados aquí incluyen un análisis detallado de la velocidad de las micropartículas frente a la frecuencia bajo diferentes propiedades de campo magnético, la propulsión de micropartículas bajo control de retroalimentación de circuito cerrado, los efectos que tiene el campo estático en el comportamiento de la propulsión y una discusión sobre cómo la estructura química posiblemente contribuye a propulsión de micropartículas. Esta investigación demuestra por primera vez que las micropartículas, impulsadas mediante la ruptura espontánea de la simetría, pueden ver sus velocidades de propulsión afectadas directamente por las funcionalizaciones químicas y realizar una navegación predecible a través de los fluidos mucosos.

Se usaron micropartículas magnéticas con 10 µm de diámetro (Spherotech, SVFM-100-4) a lo largo de los experimentos. Estas micropartículas vienen prefabricadas con una capa superficial de estreptavidina (también conocida como 'avidina'), lo que permite la unión natural de cualquier compuesto biotinilado a lo largo de sus superficies. Para los experimentos presentados en este documento, se exploraron cuatro recubrimientos superficiales diferentes, que incluyen: estreptavidina sin compuestos biotinilados, estreptavidina combinada con biotina (B4501, Sigma Aldrich), estreptavidina combinada con polietilenglicol amina biotinilada (Biotin-PEG3-amine, Broadpharm) y estreptavidina combinada con biotina quitosana (CH-Biotin-2k, HAworks, EE. UU., también conocida como 'quitosana biotina' en la literatura). Las partículas recubiertas de avidina se exploraron a fondo en trabajos anteriores5 con los nuevos experimentos realizados aquí con fines comparativos y de validación. El recubrimiento de estreptavidina-biotina se exploró como un grupo de control secundario para comprender cómo un recubrimiento superficial de biotina por sí mismo, sin moléculas complejas adheridas, podría afectar potencialmente el comportamiento de la propulsión. Los otros dos recubrimientos superficiales (polietilenglicol y quitosano) están ampliamente documentados en la literatura por producir efectos mucoadhesivos que permiten una mejor administración y absorción del fármaco en áreas sensibles del cuerpo20,21,22,23,24,25,26.

Se creó una solución de biotina al 0,022 % mezclando 2,2 mg de biotina (Sigma Aldrich, B4501) con 1 ml de agua desionizada; se usó calentamiento para ayudar a disolver la biotina así como también se mezcló con una máquina de agitación vorticial. No se pudieron explorar concentraciones más altas de biotina debido a las limitaciones de solubilidad de la biotina utilizada (solo 22 mg/100 ml). Se creó una solución al 1 % de biotina-PEG3-amina mezclando 10 mg de biotina-PEG3-amina con 1 ml de agua desionizada, con la misma máquina de agitación vorticial utilizada para mezclar la solución. Se creó una solución de quitosano con biotina al 1% mezclando 300 µl de agua desionizada con 3 mg de CH-Bitoin-2k; se usó de nuevo una máquina de agitación vorticial para mezclar completamente la solución. Se añadieron micropartículas al 1% de concentración en un volumen de 1 µl a un tubo de centrífuga vacío de 1,5 ml, seleccionándose una de las tres soluciones y añadiéndola al tubo en un volumen de 2 µl. La solución combinada se dejó reposar durante aproximadamente un minuto para permitir la interacción entre los compuestos biotinilados y la superficie de las partículas de avidina. A continuación, se añadió 1 ml de solución de mucina al 4 % al tubo de centrífuga y se agitó para asegurar que las partículas se dispersaran por todo el medio fluido. A continuación, se colocó un imán permanente fuerte (0,12 Tesla) junto al tubo durante 15 s para garantizar que todas las micropartículas estuvieran suficientemente magnetizadas antes de la experimentación. Se preparó una cámara de muestra cortando un orificio circular en una película de polidimetilsiloxano (PDMS) de 1 mm de altura. Luego se colocó el PDMS en un cubreobjetos No. 1.5 y se agregaron a la cámara 30 µl de la solución de partículas de moco; luego se selló la cámara con otro cubreobjetos No. 1.5 y se eliminó cualquier fuga de exceso de fluido con papel tisú. Luego, la cámara se colocó dentro del sistema de control magnético y se dejó reposar durante varios minutos antes de que comenzara la experimentación; esto se hizo para eliminar cualquier flujo interno. Las micropartículas permanecieron en suspensión y no se hundieron inmediatamente en el fondo de la cámara de muestra debido a la viscosidad de la solución de moco. Las micropartículas se examinaron lejos de los límites de la cámara de muestra y solo en fluido a granel. En la Fig. 1a se puede ver una descripción general del proceso de recubrimiento.

Descripción general de la configuración experimental y las interacciones del campo magnético. (a) Las micropartículas magnéticas recubiertas de avidina se funcionalizan con uno de tres compuestos: biotina, biotina-PEG3-amina o biotina quitosana. Las micropartículas funcionalizadas se suspenden en una solución de mucina al 4 % y se cargan en una cámara de muestra que se coloca en medio de un sistema de bobina de Helmholtz aproximado. Las fuentes de alimentación programables y la visualización de la cámara se utilizan para navegar las micropartículas a través del moco con campos magnéticos giratorios. Las estructuras químicas se extrajeron de Chemspyder y HAworks. (b) Campos magnéticos producidos por el sistema de bobinas de Helmholtz y su relación con las ecuaciones. (1–3). Cuando es torcida por un campo magnético, una micropartícula en un fluido similar a una barra trepadora se impulsará a lo largo de un eje de propulsión perpendicular a su plano de simetría. Se pueden lograr dos estados de propulsión (U+,U−) aleatoriamente cuando no se aplica un campo estático (Bs = 0). Cualquier estado de propulsión se puede seleccionar a voluntad cuando se aplica un campo estático distinto de cero (Bs ≠ 0). Los hemisferios rojo y azul representan dipolos magnéticos.

Se utilizó un sistema de control magnético de bobina de Helmholtz aproximado hecho a la medida a lo largo de los experimentos para producir campos en tres dimensiones (3D). Las seis bobinas se produjeron con alambre magnético AWG-25 y tenían 600 vueltas cada una. Las bobinas estaban separadas por un espacio de 64,5 mm entre cada par de bobinas. Se utilizaron tres fuentes de alimentación bipolares programables (modelos KEPCO BOP-20-5) para proporcionar un máximo de 20 voltios y 5 amperios a cada par de bobinas (una fuente de alimentación por par de bobinas). Se utilizó un programa LabVIEW personalizado para controlar las fuentes de alimentación y producir los campos magnéticos estáticos y giratorios deseados. Las señales se enviaban a las fuentes de alimentación programables mediante placas DAQ (National Instruments) y se limitaban a producir únicamente señales de salida de hasta 10 V. Las fuentes de alimentación KEPCO actuaron como amplificadores y duplicaron la señal de entrada proporcionada (20 V máx.). Esta señal de salida de 10 V limitaba las frecuencias disponibles a las que podían girar las micropartículas; esto se debe al hecho de que la amplitud del campo magnético rotacional está acoplada con la frecuencia de rotación (se explica a continuación). Este mismo sistema de control magnético se utilizó ampliamente en trabajos anteriores y ha sido bien caracterizado en la literatura15,27. En la Fig. 1a se puede encontrar una descripción general del sistema de control magnético.

Los campos magnéticos giratorios se generaron usando ecuaciones,

donde \({B}_{s}, {B}_{r}, \theta ,\omega , t\) son la amplitud del campo magnético estático, la amplitud del campo magnético rotacional, el ángulo de rumbo en el plano x–y, el rotación del campo en radianes por segundo y el tiempo en segundos, respectivamente. La amplitud del campo magnético rotacional se definió como una función de la frecuencia (\(f\)) en Hz, donde \(\omega =2\pi f\) y el factor de escala del campo magnético \(\beta\) es una relación entre la frecuencia y la amplitud de \({B}_{r}\). Este factor de escala es necesario para limitar la aparición de la frecuencia de "salida", en la que la micropartícula magnética gira de forma asincrónica desde el campo magnético debido a la resistencia de la viscosidad del fluido28. El vector de rumbo \(\overrightarrow{n}\) muestra la dirección de propulsión de la micropartícula.

El mecanismo de propulsión de ruptura de simetría espontánea ocurre cuando las micropartículas magnéticas giran dentro de fluidos similares a varillas trepadoras, y la velocidad de propulsión está fuertemente influenciada por las propiedades del campo magnético15. A medida que gira una micropartícula, las diferencias de tensión normal primera y segunda dentro del fluido crean un efecto de compresión a lo largo del eje de propulsión perpendicular al plano de simetría de la micropartícula (Fig. 1b). Este efecto de compresión permite que las micropartículas magnéticas experimenten uno de dos estados de propulsión iguales y opuestos (\({U}_{+}, {U}_{-}\)) que se seleccionan aleatoriamente cuando no se aplica un campo estático a lo largo \(\theta\)(\({B}_{s}=0\)). Se puede seleccionar repetidamente un solo estado de propulsión una vez que se aplica un campo magnético estático superpuesto (\({B}_{s}\ne 0\)), con el signo y la magnitud del campo estático determinando qué estado de propulsión se activa . El campo estático 'inclina' los dipolos magnéticos de la micropartícula y cambia la forma en que la partícula gira sobre el eje de propulsión; cuando \({B}_{s}=0\) los dipolos son perpendiculares al eje de propulsión. Se puede encontrar una descripción general de las interacciones del campo magnético con las micropartículas magnéticas en la Fig. 1b con el material complementario del trabajo anterior que explica este comportamiento de inclinación en profundidad15.

Para ciertos experimentos, se usó un controlador de retroalimentación proporcional para navegar micropartículas para seleccionar puntos dentro del campo de visión. El controlador de retroalimentación se define como:

donde \(\dot{\theta }\) es la derivada temporal del ángulo de rumbo en el plano x–y, \(k\) es una constante proporcional, \(\psi\) es el ángulo de rumbo deseado de la micropartícula , y \({\alpha }_{d}\) es la diferencia entre el ángulo de rumbo deseado y el ángulo de rumbo actual del controlador. Los datos de posición de las coordenadas se obtienen mediante el procesamiento de imágenes en tiempo real para extraer el centroide de las micropartículas y el proceso se introduce en el controlador. El usuario coloca manualmente los puntos objetivo para la micropartícula y los cambia una vez que la micropartícula se acerca al destino deseado determinado por el usuario. Para todos los experimentos, la constante proporcional \(k\) se estableció en 5, asegurando que el controlador alcanzara el estado estable rápidamente, y la frecuencia de muestreo se fijó en 30 Hz.

La solución de moco se sintetizó primero mezclando mucina de un estómago porcino (Sigma Aldrich, M2378) con agua desionizada. Para este estudio, solo se exploró la solución de moco en una concentración del 4%. Primero se mezclaron seis gramos de mucina con 150 ml de agua desionizada durante 30 min mientras se calentaba a 60 °C. A continuación, la solución se transfirió a tres tubos de centrífuga de 50 ml y se centrifugó a 1200 de fuerza centrífuga relativa (rcf) durante 10 min. Después de la centrifugación, el sobrenadante de los tubos se transfirió a tubos nuevos mientras que cualquier exceso de moco no disuelto agregado en el fondo del tubo se descartó. Luego, el moco se almacenó en un refrigerador de laboratorio a 4 ° C hasta que se necesite para los experimentos.

La solución de moco preparada de esta manera y el moco biológico normal se han caracterizado ampliamente en la literatura utilizando la reología15,29,30,31. Si bien a estas soluciones de moco sintetizadas les falta una gran cantidad de componentes, como proteínas, lípidos, sales, ADN, células y desechos celulares, la glicoproteína de mucina representa la mayoría de las propiedades viscoelásticas del moco29,32. Antes de la introducción de las micropartículas recubiertas, la reología de la mucina se volvió a examinar brevemente con fines comparativos y de validación. Se usó un reómetro híbrido Discovery (DHR-3, TA Instruments) en combinación con una geometría de cono de 4° de 40 mm para adquirir datos de viscosidad. Se utilizó una tasa de corte incremental de 1 a 100 (1/s) con un tiempo promedio de 30 s para cada punto de datos, con 10 puntos de datos adquiridos por década logarítmica. En la Fig. 2 se presentan las curvas de viscosidad frente a tasa de cizallamiento para 'Mucina al 4 %—Nuevo' sintetizadas durante este estudio junto con datos que se informaron previamente en la literatura (etiquetados como 'Mucina al 4 %—Literatura')15. En comparación con estudios previos15, hubo una caída significativa en la viscosidad general de la solución mucosa formulada en este estudio. Para verificar que el DHR-3 estaba correctamente calibrado, se analizó como control aceite de silicona con una constante de viscosidad de 1 Pa s y tenía valores dentro del 5 % del valor esperado (Fig. 2). Hasta donde se puede determinar, la discrepancia entre la mucosidad utilizada aquí y los experimentos anteriores proviene principalmente de diferentes lotes de mucina proporcionados por Sigma Aldrich. Se sabe que la mucosidad varía mucho entre los individuos29, por lo que no es descabellado que las soluciones de mucosidad hechas de diferentes fuentes porcinas (estómagos de cerdo) también tengan una amplia variación en las propiedades de los fluidos. También es posible que las variaciones estocásticas durante el paso de centrifugado también hayan conducido a esta reducción en la viscosidad general. Independientemente, la muestra de mucosidad utilizada para este estudio demostró efectos de adelgazamiento por cizallamiento no newtonianos similares a los resultados informados anteriormente15 y tenía una viscosidad cercana al extremo inferior del rango correcto para la mucosidad biológica29. La presencia de la primera y la segunda diferencia de tensión normal no se volvió a examinar aquí debido a las dificultades de medición discutidas en la información complementaria del trabajo anterior15.

Curvas de viscosidad frente a velocidad de corte para diferentes fluidos. Los puntos de datos en '4% Mucin-Literature' se obtuvieron de la literatura, mientras que '4% Mucin-New' contiene datos obtenidos de la recaracterización. Se utilizó aceite de silicona para demostrar el comportamiento de un fluido newtoniano y verificar la calibración del reómetro. Las barras de error representan el error estándar en un mínimo de tres intentos. Las líneas entre puntos son una ayuda visual y no representan interpolaciones.

Se realizaron experimentos de frecuencia variable utilizando el controlador de campo magnético para comprender el comportamiento de la velocidad de las micropartículas con diferentes recubrimientos químicos y propiedades de campo magnético. Para este conjunto de experimentos, se hicieron micropartículas para impulsarse a lo largo del eje \(x\), y su velocidad solo se midió a lo largo de esta dirección de propulsión específica. Se exploraron tres rangos de frecuencia diferentes (1 a 19 Hz, 5 a 50 Hz y 10 a 100 Hz), cada uno con un factor de escala diferente (\(\beta\)) para la amplitud del campo magnético rotacional (\({B} _{r})\); los \(\beta\) para cada rango de frecuencias se fijaron en 0,5, 0,175 y 0,1, respectivamente. Estos \(\beta\) se seleccionaron de manera que las fuentes de alimentación pudieran proporcionar suficiente energía a las bobinas en el rango de frecuencia necesario sin alcanzar su límite superior de 20 V. La frecuencia de rotación se iteró en incrementos de 1 Hz, 5 Hz y 10 Hz para cada uno de los rangos de frecuencia respectivos. Las micropartículas se rastrearon utilizando datos de posición del centroide obtenidos del procesamiento de imágenes, con sus velocidades obtenidas calculando instantáneamente la posición de las partículas entre fotogramas individuales. Los resultados de los tres rangos de frecuencia diferentes se muestran en la Fig. 3, con cada revestimiento de superficie comparado con el grupo de control revestido con estreptavidina (avidina).

Gráficos de velocidad frente a frecuencia para diferentes recubrimientos químicos, donde todos los recubrimientos químicos se comparan con el caso de control de recubrimiento de superficie de avidina. (a–c) Velocidad frente a frecuencia en un rango de 1 a 19 Hz, en incrementos de 1 Hz, con un factor de escala de campo magnético (β) de 0,5. (d–f) Velocidad frente a frecuencia en un rango de 5 a 50 Hz, en incrementos de 5 Hz, con un factor de escala de campo magnético (β) de 0,175. (a–c) Velocidad frente a frecuencia en un rango de 10 a 100 Hz, en incrementos de 10 Hz, con un factor de escala de campo magnético (β) de 0,1. Las barras de error representan el error estándar. Los coeficientes de determinación para avidina, biotina, biotina-PEG3-amina y biotina quitosana en (a–c) son 0,97, 0,96, 0,97 y 0,78, respectivamente. Los coeficientes de determinación para avidina, biotina, biotina-PEG3-amina y biotina quitosana en (d–f) son 0,93, 0,98, 0,96 y 0,96, respectivamente. Se examinaron nueve partículas de avidina, nueve partículas de biotina, diez partículas de biotina-PEG3-amina y siete partículas de quitosano en (a-c). Se examinaron cinco partículas de avidina, cinco de biotina, cinco de biotina-PEG3-amina y cinco de quitosano en (d-f). Se examinaron cuatro partículas de avidina, cinco de biotina, cuatro de biotina-PEG3-amina y cinco de quitosano en (g-i). Todas las micropartículas tuvieron al menos 3 ensayos independientes cada una. Las líneas continuas representan ajustes lineales a partir de 0 Hz. La velocidad se calculó solo a lo largo de la componente x, y se ignoró la velocidad de la componente y.

Los efectos de los diferentes revestimientos superficiales se hacen evidentes de inmediato en el primer conjunto de experimentos en un rango de frecuencia de 1–19 Hz (Fig. 3a–c, \(\beta =0.5\)). La biotina imparte una disminución notable en la velocidad en la Fig. 3a mientras mantiene un alto coeficiente de determinación con su ajuste lineal. Las micropartículas de biotina se mantienen dentro de una desviación estándar de las partículas de avidina a bajas frecuencias (esperadas), pero las dos curvas divergen alrededor de los 6 Hz y se vuelven distintas. Fue inesperado que la biotina tuviera un impacto negativo en el rendimiento ya que existe poca literatura sobre las interacciones de la biotina con la mucina. Por el contrario, el recubrimiento superficial de biotina-PEG3-amina (Fig. 3b) imparte un efecto positivo en la propulsión de micropartículas, aumentando la velocidad media general en cada frecuencia por encima de 5 Hz y superando en gran medida la propulsión de micropartículas de avidina después de 17 Hz. El recubrimiento superficial de biotina y quitosano (Fig. 3c) no tuvo un impacto significativo en la propulsión de micropartículas, siendo casi equivalente en ajuste lineal y solo con un ligero aumento de rendimiento en velocidad a bajas frecuencias. Se esperaba que tanto la biotina-PEG3-amina como la biotina quitosana tuvieran efectos positivos en la propulsión de micropartículas debido a sus efectos mucoadhesivos que aumentan las interacciones de las partículas de moco; pero solo Biotina-PEG3-amina demostró este comportamiento.

Para comprender mejor estos resultados, se ajustó el factor de escala del campo magnético (\(\beta =0.175)\) de modo que se usaron campos magnéticos de menor amplitud pero se pudieron lograr frecuencias de rotación más altas a partir de las fuentes de alimentación. Los resultados para cada recubrimiento de superficie respectivo se pueden ver en la Fig. 3d-f para un rango de frecuencia de 5 a 50 Hz con un \(\beta\) de 0,175. Bajo el nuevo rango de frecuencia, el recubrimiento superficial de biotina (Fig. 3d) ahora era indistinguible del grupo de control de recubrimiento superficial de avidina, con ajustes lineales casi idénticos. El grupo de biotina-PEG3-amina (Fig. 3e) ahora impartió un rendimiento negativo, siendo más lento en general en comparación con el grupo de control de avidina. El recubrimiento superficial de biotina y quitosano (Fig. 3f) ahora mostró un rendimiento de velocidad más rápido y distinto en comparación con el grupo de control de avidina, siendo casi más del doble de rápido en el incremento de 50 Hz.

Finalmente, el factor de escala \(\beta\) se redujo nuevamente a 0,1 y se investigó un rango de frecuencia de 10 a 100 Hz. En este rango de frecuencia, el comportamiento de la velocidad de los cuatro recubrimientos de micropartículas se vuelve no lineal (Fig. 3g-i). Existe una pequeña región lineal entre 10 y 50 Hz, pero luego hay una velocidad decreciente para los cuatro recubrimientos de superficie. Lo más probable es que este comportamiento no lineal sea causado por las frecuencias escalonadas experimentadas por las micropartículas, por lo que el campo magnético rota de forma asincrónica con la micropartícula. El recubrimiento superficial de biotina (Fig. 3g) ahora supera al recubrimiento de avidina, con la velocidad media en cada punto por encima de la desviación estándar de las micropartículas de avidina. El grupo Biotina-PEG3-amina (Fig. 3h) ahora es indistinguible de la curva de velocidad de las micropartículas de avidina. El último conjunto de micropartículas examinadas con un recubrimiento de biotina y quitosano (Fig. 3i) fue significativamente más rápido y más distinto de las partículas recubiertas de avidina.

Los efectos de los diferentes recubrimientos dependen en gran medida de las características del campo magnético del sistema de control. Con campos magnéticos de gran amplitud y baja frecuencia, la biotina se comporta mal en comparación con el caso de control. Sin embargo, a medida que disminuye la amplitud del campo magnético y aumenta la frecuencia, las micropartículas recubiertas con biotina pueden hacerse equivalentes o incluso mejores que las micropartículas de avidina en las mismas condiciones. Lo contrario de esto fue cierto para las micropartículas recubiertas de biotina-PEG3-amina, donde bajo bajas frecuencias y alta amplitud de campo magnético superaron a las micropartículas de avidina, pero bajo altas frecuencias y baja amplitud de campo magnético se comportaron peor o de forma idéntica al grupo de control. El quitosano de biotina mostró un comportamiento comparable al de la biotina, aumentando la velocidad y el carácter distintivo de los recubrimientos superficiales de avidina a medida que la amplitud del campo magnético disminuía y la frecuencia aumentaba.

Para caracterizar mejor este comportamiento, se realizó un experimento separado para cada recubrimiento químico, en el que la frecuencia de rotación de las micropartículas se fijó en 14 Hz, pero el factor de escala del campo magnético disminuyó con el tiempo. La Figura 4 muestra los resultados de esta investigación, donde 1/\(\beta\) se traza para fines de claridad a lo largo del eje x. Los resultados de velocidad representados aquí son consistentes con las expectativas descritas en la figura 3a-c. De las curvas trazadas, la biotina quitosana tiene el comportamiento más dinámico, donde a valores bajos de 1/\(\beta\), la velocidad es lenta, luego mejora a valores moderados, antes de finalmente disminuir nuevamente a valores más altos de 1/\(\beta\) valores. La biotina, en mucha menor medida, demuestra una tendencia similar, con un pico de velocidad de alrededor de 1/\(\beta\) = 3. Todas las partículas se comportaron de manera consistente con respecto a los experimentos anteriores. No se pudieron explorar frecuencias más altas debido a limitaciones en las fuentes de alimentación (consulte la sección "Configuración experimental").

Factor de escala de velocidad frente a campo magnético para diferentes recubrimientos químicos. La frecuencia de rotación de las partículas investigadas se fijó en 14 Hz. Las líneas entre puntos se agregaron con fines de visualización y no representan interpolaciones. Se examinaron cinco partículas de avidina, tres de biotina, cuatro de biotina-PEG3-amina y cuatro de biotina-quitosano, cada una con al menos tres ensayos cada una.

A continuación, se probó que las micropartículas viajaran sobre trayectorias definidas por el usuario bajo un control de retroalimentación controlado por computadora. Se usó un controlador de retroalimentación proporcional (consulte "Configuración experimental", "Controlador de campo magnético") para navegar micropartículas de biotina, biotina quitosana y recubrimientos de biotina-PEG3-amina a través de la solución de moco. Se realizaron dos trayectorias por recubrimiento de micropartículas, con sus velocidades totales calculadas en cada cuadro capturado a lo largo de las trayectorias. Las micropartículas se rotaron a una frecuencia constante de 15 Hz con una \(\beta\) de 0,5. Los resultados de estos experimentos de control de retroalimentación se presentan en la Fig. 5. Todas las micropartículas, independientemente de sus recubrimientos superficiales, pudieron completar cada trayectoria definida por el usuario y producir sus formas objetivo ('A', 'R', 'A' y ' S', ​​'M', 'U'). Además de las trayectorias realizadas por las micropartículas, también se trazan la velocidad total (componentes x–y) y el error de los puntos objetivo. En la Fig. 5a, d, se usó la misma micropartícula recubierta de biotina para ambos experimentos; al examinar el gráfico de velocidad (Fig. 5g) vemos que la velocidad de propulsión es consistente entre las diferentes trayectorias. Es importante señalar aquí que la velocidad de esta partícula de biotina excede en gran medida el valor predicho de la Fig. 3a; esto se debe principalmente a que la velocidad que se muestra aquí representa la velocidad total (incluidas las componentes x e y). Se usaron dos partículas diferentes de biotina y quitosano para crear las trayectorias 'R' y 'M' en la Fig. 5b, e. Examinando la Fig. 5h, vemos que hay diferencias de velocidad significativas entre la partícula en (b) y la partícula en (e). Finalmente, al examinar dos partículas diferentes recubiertas con biotina-PEG3-amina (Fig. 5c, f, i), encontramos que existe la misma discrepancia en la velocidad entre las micropartículas individuales, y algunas están mucho más allá de los valores esperados medidos en experimentos de velocidad anteriores. . Se especula que estas diferencias de velocidad son el resultado de propiedades mucosas localizadas; esto se observó en el SI de la literatura15 cuando la propulsión de las micropartículas se midió en función de la distancia desde los límites de la cámara de muestra. Como se ha documentado en la literatura29, el moco es heterogéneo, con glicoproteínas de mucina concentradas que están presentes al azar en la solución. Si bien solo se examinaron algunas de estas partículas para este conjunto de experimentos, podemos ver que, además de los recubrimientos químicos de la superficie, las concentraciones de mucina localizadas también juegan un papel importante en el comportamiento de propulsión de micropartículas. Esto no invalida los datos presentados en la Fig. 3, ya que eran los datos agregados de múltiples experimentos y ensayos, sino que agrega contexto de que otros factores podrían influir seriamente en la propulsión de micropartículas individuales. Finalmente, el error de cada trayectoria se puede ver en la Fig. 5j–l, donde los picos repentinos de error son el resultado de que el usuario cambia manualmente la ubicación del objetivo al siguiente punto de la trayectoria. En todos los casos, las micropartículas pudieron alcanzar o acercarse mucho a sus destinos objetivo antes de que se seleccionara un nuevo destino, y el error disminuyó en su mayoría con el tiempo. En base a estos resultados, podemos concluir que se puede lograr el control de micropartículas, independientemente de los recubrimientos superficiales.

Trayectorias de diferentes micropartículas recubiertas químicamente. Las subfiguras (a, d) representan una micropartícula recubierta de biotina, (b, e) representan micropartículas recubiertas de biotina quitosana y (c, f) representan micropartículas recubiertas de biotina-PEG3-amina. Las subfiguras (g–i) representan gráficos de velocidad para las micropartículas de biotina, biotina quitosana y biotina-PEG3-amina, respectivamente. Las subfiguras (j–l) representan el error en micrones de cada ubicación objetivo a lo largo del tiempo para cada trayectoria; los saltos repentinos por error indican cuándo se seleccionó una nueva ubicación de destino. Los círculos negros representan ubicaciones de destino, mientras que la línea negra discontinua representa la ruta más corta entre puntos de destino individuales. La barra de escala negra es de 10 micrones. Los gráficos de velocidad se muestran como velocidad total, incluidas las componentes x e y. Las trayectorias en (a) y (d) son la misma partícula, mientras que (b, e) y (c, f) fueron realizadas por diferentes micropartículas. Los tiempos para cada trayectoria fueron: (a) 62 s, (b) 95 s, (c) 269 s, (d) 71 s, (e) 74 s y (f) 70 s. El cuadro blanco alrededor de cada micropartícula representa un cuadro delimitador para rastrear el centroide de la micropartícula. Los gráficos de velocidad se suavizaron con un promedio móvil de 60 puntos y los valores atípicos más allá de 3 × la media de la velocidad se establecieron en el valor de velocidad media para cada trayectoria respectiva.

El experimento final realizado fue un barrido de campo magnético estático para cada uno de los diferentes recubrimientos. El campo magnético estático controla el ángulo de inclinación de la micropartícula a medida que gira y es directamente responsable de cambiar entre los dos estados de propulsión15 (ver "Configuración experimental", "Controlador de campo magnético", Fig. 1b). A medida que se barre el campo magnético estático, la micropartícula eventualmente cambiará las direcciones de propulsión una vez que se alcance un cierto umbral de campo estático. En estos experimentos, el campo estático se barrió de -2 a 2 mT en incrementos de 0,2 mT. Las micropartículas se rotaron a una frecuencia constante de 15 Hz (\(\beta =0.5, 15.87 \; \mathrm{mT})\) y se impulsaron a lo largo del eje \(x\). Los resultados de los experimentos para cada recubrimiento químico se presentan en la Fig. 6. Todas las micropartículas, independientemente del recubrimiento, se comportaron de la misma manera y tuvieron respuestas de velocidad similares al incremento del campo estático. Los únicos comentarios notables fueron que para las micropartículas examinadas, tanto las partículas de biotina-PEG3-amina como las de biotina-quitosano habían aumentado la velocidad cerca de los extremos de los campos estáticos. Además, el perfil de barrido estático de las micropartículas de avidina varió considerablemente con respecto al trabajo anterior15, siendo similar en apariencia a los perfiles de barrido estático obtenidos a partir de micropartículas que se impulsan dentro de una solución de poliacrilamida (PAA). Lo más probable es que esta discrepancia provenga de la diferencia en las propiedades de los fluidos discutida anteriormente en la sección "Caracterización de la solución mucosa".

Barridos de campo magnético estático para micropartículas recubiertas de avidina, biotina, biotina quitosana y biotina-PEG3-amina. El campo estático se barrió de -2 a 2 mT con un incremento de 0,2 mT. Se usaron cuatro partículas de avidina, cinco partículas de biotina, cuatro partículas de quitosano y cuatro partículas de biotina-PEG3-amina para producir los resultados en (a–c). Se realizaron al menos tres ensayos independientes por partícula. La línea horizontal negra representa la intersección x. Las líneas entre puntos se agregaron con fines de visualización y no representan interpolaciones.

Se demostró experimentalmente que los recubrimientos químicos examinados en nuestra investigación afectan el comportamiento de la velocidad bajo la ruptura espontánea de la simetría. Sin embargo, las diferencias de campo magnético y las propiedades del moco también influyeron significativamente en el comportamiento de propulsión. Para comprender mejor la interacción entre estas interacciones, esta sección intentará resaltar las posibles razones de cómo las funcionalizaciones químicas examinadas (biotina-PEG3-amina, biotina quitosana, biotina y avidina) podrían estar modulando el comportamiento de propulsión. En nuestro estudio, los únicos dos compuestos examinados que poseían interacciones mucoadhesivas fueron el polietilenglicol (PEG) 24,25 y el quitosano21,23, y los recubrimientos de avidina y biotina-avidina no tenían ninguna literatura significativa para consultar. El mecanismo exacto detrás de la mucoadhesión aún se debate mucho en la literatura, pero se cree que es una combinación de interacciones electrostáticas, enlaces de hidrógeno, fuerzas de van der Waals, tensión superficial, interpenetración, dificultad de separación, rugosidad de la superficie y peso molecular (MW)33. Si bien hay muchas investigaciones sobre estos fenómenos, discutiremos un puñado de estudios que pueden estar relacionados con nuestros propios hallazgos.

Está documentado que las interacciones mucoadhesivas de PEG son el resultado de enlaces de hidrógeno e interacciones electrostáticas, ya que el PEG es naturalmente hidrofílico y posee una carga neutra32. Sin embargo, también se ha encontrado que otras propiedades como el peso molecular alteran las propiedades de mucoadhesión. Se especuló, por ejemplo, que el PEG de baja densidad (< 2 kDa) evitaba la interpenetración del polímero con las glicoproteínas de mucina, lo que permitía una mayor penetración sin que el mucoadhesivo se enredara con las fibras de mucina32. Esto se cuantificó cuando se observaron nanopartículas recubiertas de PEG pasivas grandes de 100 a 500 nm de diámetro en el moco cervical humano y se midió que tenían una disminución de 4 a 6 veces en la difusividad en comparación con la suspensión en una solución de agua desionizada. Las versiones sin recubrimiento de estas nanopartículas del mismo diámetro suspendidas en moco humano tenían una difusividad entre 2400 y 40 000 veces menor que cuando se compararon con una solución de agua desionizada32. Además, existe literatura que sugiere que las nanopartículas de aminas PEGiladas experimentaron cargas superficiales negativas al interactuar con glicoproteínas de mucina, que varía según la longitud de la cadena de PEG, con cadenas más largas que aumentan la capacidad de transporte34. Se cree que la carga superficial es neutra para la biotina-PEG3-amina en nuestros experimentos según la documentación del fabricante. Sin embargo, el PM de la biotina-PEG3-amina utilizada en nuestros experimentos fue de solo 418,6 Da, por lo que es probable que este recubrimiento superficial no pudiera crear una mucoadhesión significativa durante ciertos experimentos, especialmente cuando la frecuencia de rotación era alta, ya que había menos tiempo disponible. adherirse a las fibras de mucina circundantes. Esto podría explicar por qué, bajo un par de torsión alto y una frecuencia de rotación baja, la biotina-PEG3-amina podría lograr una mayor propulsión en comparación con solo el recubrimiento superficial de avidina (Fig. 3b), ya que la adhesión era más probable. Las cadenas de PEG más grandes (biotina-PEG36-amina, BroadPharm, MW 1901.3 Da) pueden dar como resultado una velocidad de propulsión mejorada en otras configuraciones de campo magnético y se explorarán en experimentos posteriores.

En contraste con PEG, los investigadores informaron que los factores impulsores detrás de la mucoadhesión para el quitosano se atribuyen a los recuentos de grupos amino, las fuerzas electrostáticas, los enlaces de hidrógeno y la hidrofobia35,36. Las interacciones entre el quitosano y las glicoproteínas de mucina también están influenciadas por el peso molecular, la concentración, la fuerza iónica, el pH ambiental y una serie de otras interacciones interdependientes y sensibles al medio ambiente37. Estas propiedades se aprovecharon en estudios previos con nano/microrobots (RMN), en los que se recubrió la superficie con quitosano cargado negativamente para mejorar las capacidades de penetración a través de interacciones electrostáticas38,39, ya que las glicoproteínas de mucina suelen tener carga negativa a un pH alto37. Si bien las RMN exploradas en la literatura eran partículas catalíticas de Janus, demuestran que el revestimiento de la superficie es beneficioso para la propulsión activa en entornos in vivo y ayudó con los enjambres agregados cerca de las ubicaciones objetivo. Al igual que la biotina-PEG3-amina, la biotina quitosana utilizada en nuestro estudio tenía una carga neutra, pero también poseía un peso molecular de 2 kDa, que es significativamente mayor que la biotina-PEG3-amina (MW 418,6 Da) o la biotina (MW de 244.31 Da) funcionalizaciones examinadas. Si bien el peso molecular posiblemente explica el comportamiento de propulsión de alta frecuencia y baja amplitud del campo magnético (Fig. 3f, i), no explica los resultados de la Fig. 3c, ya que esto debería haber permitido que se produjeran más oportunidades para la mucoadhesión. Si bien es especulativo, es posible que algunas interacciones no modeladas que ocurren entre las micropartículas funcionalizadas giratorias y las fibras de mucina provoquen una resonancia que cree una velocidad mejorada, como la que se vio en la Fig. 4 para las micropartículas recubiertas de biotina y quitosano en alrededor de 1/\(\beta\ ) = 3.

Hasta donde sabemos, no existen estudios directos que cuantifiquen las interacciones mucoadhesivas de avidina o biotina con glicoproteínas de mucina. Esto hace que el comportamiento mostrado por las micropartículas recubiertas de biotina sea difícil de explicar. La estreptavidina fue el grupo de control, pero incluso ese revestimiento superficial tenía un peso molecular de 66 kDa, por lo que sería extraño que la adición de biotina (MW de 244,31 Da) tuviera una modificación en el rendimiento sin que ocurriera algún tipo de interacción secundaria explicable. Según nuestros experimentos, el comportamiento de la biotina se correlaciona bien con la biotina quitosana, donde las frecuencias más altas y las amplitudes de campo magnético más bajas dieron como resultado un rendimiento mejorado; las razones exactas de este comportamiento similar son difíciles de determinar en este momento.

Incluso con la literatura disponible, es difícil concluir los factores impulsores detrás de la propulsión mejorada experimentada por nuestras micropartículas recubiertas. Muchos estudios realizados para investigar PEG y quitosano involucraron nanopartículas32,40, que son órdenes de magnitud más pequeñas, y otra literatura involucra estudios experimentales que no pueden estar directamente relacionados con nuestro trabajo33. Según lo que sabemos, parece probable que el peso molecular sea un factor determinante en las interacciones de la mucina, y que las interacciones electrostáticas también tengan algunas contribuciones. Sin embargo, dado lo nuevo que es la propulsión espontánea de ruptura de simetría de micropartículas, sospechamos que quedan muchas más interacciones sin modelar. Dados los resultados de las Figs. 3 y 4, las relaciones con el comportamiento de adelgazamiento por cizallamiento no lineal también requieren un análisis más investigativo.

Esta investigación examinó los efectos de propulsión de diferentes recubrimientos químicos sobre micropartículas magnéticas bajo un efecto de ruptura de simetría espontánea. Dos compuestos mucoadhesivos, biotina-PEG3-amina y biotina quitosana, se funcionalizaron en micropartículas recubiertas de avidina y se examinaron en una solución de mucina al 4 %. La biotina, un compuesto no mucoadhesivo, y las micropartículas recubiertas de avidina ya estudiadas en la literatura, también se examinaron con fines comparativos. Los resultados de la investigación determinaron que la funcionalización del compuesto químico puede tener efectos moderados en la propulsión de ruptura de simetría espontánea, con otros factores como las propiedades del moco localizadas y las características del campo magnético (frecuencia y factor de escala del campo magnético) que se combinan con el rendimiento.

Para resumir los resultados, en un rango de baja frecuencia con un alto factor de escala magnética, las micropartículas recubiertas con biotina-PEG3-amina fueron más rápidas que cualquiera de los otros recubrimientos examinados. La biotina tuvo un impacto negativo en la propulsión y la biotina quitosana tuvo efectos marginales en las mismas condiciones. A medida que se redujo el factor de escala y se incrementó la frecuencia de rotación, las micropartículas recubiertas de biotina y quitosano se volvieron significativamente más rápidas que las otras micropartículas recubiertas, con la biotina-PEG3-amina impartiendo un rendimiento negativo y la biotina mostrando un rendimiento mejorado. A medida que aumentaba aún más la frecuencia y se reducía el factor de escala magnética, los perfiles de velocidad se volvieron no lineales debido a las frecuencias de salida, siendo la biotina quitosana la más rápida, seguida de biotina, avidina y biotina-PEG3-amina. El efecto de modular el factor de escala magnética bajo una frecuencia fija también demostró claramente que las micropartículas recubiertas de biotina y quitosano tenían una respuesta de velocidad dinámica que solo experimentaba vagamente el recubrimiento de biotina-avidina. Todas las micropartículas recubiertas podrían realizar un control de retroalimentación de circuito cerrado utilizando un controlador proporcional y podrían llegar fácilmente a las ubicaciones objetivo. El examen de la velocidad de las micropartículas con cada recubrimiento reveló dos características interesantes: (1) la misma partícula tendría una velocidad constante invariable de la trayectoria y (2) algunas micropartículas experimentaron velocidades de propulsión fuera de lo esperado; se especula que es el resultado de glicoproteínas de mucina concentradas que actúan como barreras para la propulsión de micropartículas29,30. Finalmente, los experimentos de barrido de campo estático demostraron que las micropartículas pueden cambiar entre modos de propulsión de ruptura de simetría espontánea, independientemente del recubrimiento químico, sin variaciones de velocidad significativas entre los recubrimientos. Es difícil concluir una relación exacta entre los recubrimientos químicos y el comportamiento de propulsión mejorado; especulamos a partir de la literatura que estas interacciones son el resultado de las diferencias de peso molecular y fuerza electrostática entre diferentes recubrimientos. Además, creemos que las interacciones fisicoquímicas no exploradas entre las micropartículas activas y las glicoproteínas de mucina contribuyen en gran medida a estos resultados y dificultan las comparaciones efectivas con estudios que involucran nanopartículas pasivas32,40.

En conclusión, los experimentos realizados aquí demostraron que la funcionalización química podría inducir cambios de propulsión a partir de la propulsión espontánea que rompe la simetría y que las micropartículas recubiertas podrían impulsar el fluido mucoso a granel. El trabajo aquí se centró en experimentos con mucina extraída del estómago porcino, que actuó como una alegoría del comportamiento esperado dentro de las muestras biológicas de moco. En última instancia, sería interesante explorar las muestras de moco recolectadas de ratones y ratas en trabajos futuros, ya que poseen células traza y composiciones químicas que no se incluyeron en nuestros resultados. Sin embargo, se necesita mucho más trabajo para comprender las interacciones entre la ruptura espontánea de la simetría y las propiedades mucoadhesivas desde el punto de vista de la física. Recubrir estas micropartículas con un compuesto farmacéutico real y medir la absorción en entornos in vivo utilizando "enjambres" de micropartículas, o examinar las interacciones de la membrana celular, son los próximos pasos para validar esta plataforma. El diseño de recubrimientos de superficie especializados para generar propiedades de propulsión específicas también proporcionará nuevos enfoques para las estrategias de administración de fármacos. Se espera que este estudio aumente el interés en los mecanismos de propulsión basados ​​en micropartículas y ayude a proporcionar innovaciones novedosas para aplicaciones de administración de fármacos específicos.

Todos los datos asociados con este manuscrito están disponibles previa solicitud al Dr. Louis William Rogowski.

Purcell, EM Vida con bajo número de Reynolds. Soy. J. física. 45(1), 3–11 (1977).

Artículo ANUNCIOS Google Académico

Ceylán, H. et al. Micronadador biodegradable impreso en 3D para la entrega y liberación de carga teranóstica. ACS Nano 13(3), 3353–3362 (2019).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Tang, J., Rogowski, LW, Zhang, X. & Kim, MJ Nanorobot flagelar con investigación de comportamiento cinético y movimiento 3D. Nanoescala 12(22), 12154–12164 (2020).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Peyer, KE, Zhang, L. & Nelson, BJ Microrobots de natación magnética bioinspirados para aplicaciones biomédicas. Nanoescala 5(4), 1259–1272 (2013).

Artículo ADS CAS PubMed Google Scholar

Rogowski, LW, Zhang, X., Tang, J., Oxner, M. y Kim, MJ Partículas de Janus flageladas para actuación y transporte multimodal. Biomicrofluídica 15(4), 044104 (2021).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Su, H. et al. Partículas de Janus: diseño, preparación y aplicaciones biomédicas. Mate. Hoy Bio 4, 100033 (2019).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Sharan, P., Xiao, Z., Mancuso, V., Uspal, WE y Simmchen, J. Reotaxis aguas arriba de las esferas catalíticas de Janus. ACS Nano 16(3), 4599–4608 (2022).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Rajabasadi, F., Schwarz, L., Medina-Sánchez, M. & Schmidt, OG Litografía 3D y 4D de microrobots sin ataduras. prog. Mate. ciencia 120, 100808 (2021).

Artículo CAS Google Académico

Agrawal, G. & Agrawal, R. Janus nanopartículas: Avances recientes en sus aplicaciones interfaciales y biomédicas. Aplicación ACS. Nano Materia. 2(4), 1738–1757 (2019).

Artículo CAS Google Académico

Lee, H., Kim, D.-I., Kwon, S.-H. & Park, S. Microrobot helicoidal de administración de fármacos accionado magnéticamente con capacidad de recuperación de nanopartículas magnéticas. Aplicación ACS. Mate. Interfaces. 13(17), 19633–19647 (2021).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Liu, D., Wang, T. y Lu, Y. Microrobots sin ataduras para la administración activa de fármacos: del diseño racional a los entornos clínicos. Adv. Materia Sanitaria. 11(3), 2102253 (2022).

Artículo CAS Google Académico

Xiong, F., Huang, S. & Gu, N. Nanopartículas magnéticas: desarrollos recientes en el sistema de administración de fármacos. Desarrollo de drogas Industria Farmacéutica 44(5), 697–706 (2018).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Hovhannisyan, V., Siposova, K., Musatov, A. y Chen, S.-J. Desarrollo de nanocompuestos multifuncionales para la administración controlada de fármacos e hipertermia. ciencia Rep. 11(1), 1–10 (2021).

Artículo Google Académico

Avasthi, A., Caro, C., Pozo-Torres, E., Leal, M. P. & García-Martín, M. L. Magnetic nanoparticles as MRI contrast agents. Top. Curr. Chem. 378(4), 40 (2020).

Artículo CAS Google Académico

Rogowski, LW et al. Propulsión por ruptura de simetría de microesferas magnéticas en fluidos viscoelásticos no lineales. Nat. común 12, 1116 (2021).

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Qiu, T. et al. Natación por movimiento recíproco en un número de Reynolds bajo. Nat. común 5(1), 1–8 (2014).

Artículo Google Académico

Bridge-Velazquez, J., Godinez, FA, Lauga, E. & Zenit, R. Propulsión viscoelástica de una mancuerna giratoria. microfluido. Nanofluidos. 23(9), 1–7 (2019).

Artículo Google Académico

Wilchek, M. & Bayer, EA El complejo avidina-biotina en aplicaciones bioanalíticas. Anal. Bioquímica 171(1), 1–32 (1988).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Jain, A. & Cheng, K. Los principios y aplicaciones de las nanopartículas basadas en avidina en la administración y el diagnóstico de fármacos. J.Control. Comunicado 245, 27–40 (2017).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Shaikh, R., Singh, T., Garland, MJ, Woolfson, AD y Donnelly, RF Sistemas de administración de fármacos mucoadhesivos. J. Pharm. Ciencia bioaliada. 3(1), 89–100 (2011).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Balan, V., Dodi, G., Mihai, CT, Serban, AM y Ursachi, VC Nanosistemas basados ​​en macromoléculas de quitosano biotinilado: una revisión desde el diseño químico hasta los objetivos biológicos. En t. J. Biol. macromol. 188, 82–93 (2021).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Choy, YB, Park, J.-H. & Prausnitz, MR Micropartículas mucoadhesivas diseñadas para la administración de fármacos oftálmicos. J. física. química Sólidos 69 (5–6), 1533–1536 (2008).

Artículo ADS CAS Google Académico

Ways, TMM, Lau, WM & Khutoryanskiy, VV Chitosan y sus derivados para aplicación en sistemas de administración de fármacos mucoadhesivos. Polímeros 10(3), 267 (2018).

Artículo Google Académico

Shi, L. et al. Efectos del polietilenglicol en la superficie de las nanopartículas para la administración dirigida de fármacos. Nanoescala 13(24), 10748–10764 (2021).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Veronese, FM & Pasut, G. PEGilación, enfoque exitoso para la administración de fármacos. Drug Discovery Today 10(21), 1451–1458 (2005).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Park, J.-H. et al. Preparación y caracterización de partículas magnéticas de quitosano para aplicación en hipertermia. J. magn. Magn. Mate. 293(1), 328–333 (2005).

Artículo ADS CAS Google Académico

Cheang, Reino Unido, Kim, H., Milutinović, D., Choi, J. y Kim, MJ Control de retroalimentación de un micronadador robótico aquiral. J. Bionic Ing. 14(2), 245–259 (2017).

Artículo Google Académico

Cheang, UK, Meshkati, F., Kim, D., Kim, MJ & Fu, HC Requisitos geométricos mínimos para micropropulsión mediante rotación magnética. física Rev.E 90(3), 033007 (2014).

Artículo ANUNCIOS Google Académico

Lai, SK, Wang, Y.-Y., Wirtz, D. & Hanes, J. Micro y macrorreología del moco. Adv. Entrega de drogas Rev. 61(2), 86–100 (2009).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Lai, SK, Wang, Y.-Y., Cone, R., Wirtz, D. y Hanes, J. Alteración de la reología del moco para "solidificar" el moco humano a nanoescala. PLoS One 4(1), 4294 (2009).

Artículo ANUNCIOS Google Académico

Ruiz-Pulido, G. & Medina, DI Una descripción general de la reología del moco gastrointestinal en diferentes condiciones de pH e introducción a las interacciones reológicas dependientes del pH con PLGA y nanopartículas de quitosano. EUR. J. Pharm. Biofarmacia 159, 123–136 (2021).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Lai, SK et al. Transporte rápido de nanopartículas poliméricas grandes en moco humano fresco sin diluir. proc. nacional Academia ciencia 104(5), 1482–1487 (2007).

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Khutoryanskiy, VV Avances en mucoadhesión y polímeros mucoadhesivos. macromol. Biosci. 11(6), 748–764 (2011).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Conte, C. et al. Exposición superficial de PEG y aminas en nanopartículas biodegradables como estrategia para sintonizar su interacción con medios biológicos ricos en proteínas. Nanomateriales 9(10), 1354 (2019).

Artículo CAS PubMed Central Google Académico

Sogias, IA, Williams, AC & Khutoryanskiy, VV ¿Por qué el quitosano es mucoadhesivo?. Biomacromol 9(7), 1837–1842 (2008).

Artículo CAS Google Académico

Menchicchi, B. et al. La estructura del quitosano determina sus interacciones con la mucina. Biomacromol 15(10), 3550–3558 (2014).

Artículo CAS Google Académico

Collado-González, M., González Espinosa, Y. & Goycoolea, FM Interacción entre quitosano y mucina: Fundamentos y aplicaciones. Biomimética 4(2), 32 (2019).

Artículo PubMed Central Google Académico

Dekanovsky, L., Li, J., Zhou, H., Sofer, Z. & Khezri, B. Los nano/microrobots se alinean para las enfermedades del tracto gastrointestinal: administración, terapia y prevención dirigidas. Energías 15(2), 426 (2022).

Artículo CAS Google Académico

Karshalev, E. et al. Píldoras micromotoras como plataforma dinámica de administración oral. ACS Nano 12(8), 8397–8405 (2018).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Maneras, TM et al. Nanopartículas mucopenetrantes a base de quitosano injertadas con varios polímeros no iónicos: Síntesis, caracterización estructural y estudios de difusión. J. Interfaz coloidal Sci. 626, 251–264 (2022).

Artículo ADS CAS PubMed Google Scholar

Descargar referencias

Agradecemos especialmente a Applied Research Associates (ARA) por financiar internamente este esfuerzo y a la National Science Foundation (CMMI 1761060 y 2123824). También agradecemos al Dr. Jamel Ali, al Dr. Xiao Zhang, al Dr. James Wilking y al Dr. Henry Fu por sus enormes contribuciones a la investigación inicial de la propulsión espontánea que rompe la simetría. También se agradece a Matthew Fordham, Dr. Mark McKenna y Michael Hildenbrand de ARA por su apoyo a este proyecto. Reconocemos a Gokhan Kararsiz, Yasin Cagatay Duygu y Anuruddha Bhattacharjee por su ayuda durante los experimentos.

Asociados de investigación aplicada, Albuquerque, NM, 87110, EE. UU.

Luis Guillermo Rogowski

Departamento de Ingeniería Mecánica, Universidad Metodista del Sur, Dallas, TX, 75275, EE. UU.

Minjun kim

También puede buscar este autor en PubMed Google Scholar

También puede buscar este autor en PubMed Google Scholar

LWR de Applied Research Associates realizó todos los experimentos principales y caracterizó el rendimiento de las micropartículas. MJK proporcionó acceso a equipos de laboratorio y asesoró sobre todos los experimentos importantes.

Correspondencia con Louis William Rogowski o Min Jun Kim.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Vídeo complementario 1.

Acceso abierto Este artículo tiene una licencia internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, el intercambio, la adaptación, la distribución y la reproducción en cualquier medio o formato, siempre que se otorgue el crédito correspondiente al autor o autores originales y a la fuente. proporcionar un enlace a la licencia Creative Commons e indicar si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la regulación legal o excede el uso permitido, deberá obtener el permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Reimpresiones y permisos

Rogowski, LW, Kim, MJ Propulsión de ruptura de simetría espontánea de micropartículas magnéticas recubiertas químicamente. Informe científico 12, 17646 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-21725-z

Descargar cita

Recibido: 02 Agosto 2022

Aceptado: 30 de septiembre de 2022

Publicado: 21 de octubre de 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-21725-z

Cualquier persona con la que compartas el siguiente enlace podrá leer este contenido:

Lo sentimos, un enlace para compartir no está disponible actualmente para este artículo.

Proporcionado por la iniciativa de intercambio de contenido Springer Nature SharedIt

Al enviar un comentario, acepta cumplir con nuestros Términos y Pautas de la comunidad. Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros términos o pautas, márquelo como inapropiado.